非瓣膜病房颤的抗凝治疗

朱　宁

(大连医科大学附属第二医院 心内科，辽宁 大连 116027)



非瓣膜病房颤的抗凝治疗

朱宁

(大连医科大学附属第二医院 心内科，辽宁 大连 116027)

[摘要]社会老龄化必然带来房颤的高发生率，继之脑卒中的高发生率。口服抗凝药可有效降低脑卒中的发生，有效率达64%。但抗凝药在中国的应用情况一直未能达到令人满意的水平，因此有必要重申卒中风险量表(CHADS2和CHA2DS2-VASc)的应用，指导规范化的抗凝治疗。同时应注意亚洲人群脑卒中的特殊性，包括出血性卒中高发及抗凝强度宜较白种人低等问题。近些年问世的新型口服抗凝药似乎对亚洲人群尤为有益，又可避免不断抽血化验的烦恼，应予重视及推广。

[关键词]非瓣膜病房颤；抗凝；风险量表；亚洲人群；新型口服抗凝药

[引用本文]朱宁.非瓣膜病房颤的抗凝治疗[J].大连医科大学学报，2016,38(1)：1-5.

随着社会老龄化进程的加速，房颤的发生率也在不断增加。房颤的发生率与年龄密切相关，40～50岁人群房颤发生率仅为0.5%，而80岁时已增至5%～15%[1]。2004年统计中国房颤患者估计已达800万人[2]。房颤的主要危害就是发生脑卒中，其卒中的发生率较之无房颤患者增加5倍。房颤患者每年卒中的发生率约为3%～4%，而脑卒中患者中15%～20%是由房颤导致的[3-4]。房颤还显著增加卒中复发的风险，较之无房颤患者1年内卒中复发风险增加4.7倍，1年内脑卒中的致残率升高近1倍，1年死亡率升高近3倍[5-6]。而抗凝治疗可以有效降低卒中发生率[7]，所以多年来国内外众多指南一致推荐中危及高危脑卒中风险房颤患者应行抗凝治疗，单是近3年就有多项相关指南出台：2012年的欧洲房颤管理指南[8]，2014年美国AHA/ACC/HRS房颤管理指南[9]，2014年NICE房颤管理指南[10]，2014 AAN (美国神经病学学会)房颤卒中预防指南[11]，2014年非瓣膜病房颤应用抗凝药物中国专家建议[12]，2014加拿大CCS房颤管理指南[13]。可以说对于房颤患者的抗凝治疗再怎么强调都不为过。

1抗凝治疗有理有据可循，风险评估量表应广泛、常规应用

关于非瓣膜病房颤的6个著名研究(AFASAK，SPAF，BAATAF，CAFA，SPINAF，EAFT)的汇总显示，与安慰剂相比，华法林显著降低房颤患者卒中风险达64%[7]。因此房颤患者缺血性卒中风险量表先后推出(表1)，用以指导抗凝治疗的临床应用。如果属于低危范畴，可以不用抗凝治疗，或用阿司匹林；中危提倡用抗凝，也可用阿司匹林替代；高危必须抗凝。目前有两种评分系统(表2)。近年来低、中、高危险分层的分值也在变化，意在倡导更加积极的抗凝策略(表3和4)。

表1房颤患者缺血性卒中风险分层评分系统

Tab 1 Risk stratification scoring system for ischemic stroke in atrial fibrillation patients

指南推荐评分系统2006年ESC/AHA/ACCCHADS22010年ESCCHA2DS2-VASc2014年AHA/ACC/HRSCHA2DS2-VASc2012年中国两种方法均推荐,但主要是CHADS2

表2房颤患者缺血性卒中两种危险因素分层方法的对比[14-15]

Tab 2 Comparison of two risk factors hierarchical methods for ischemic stroke in atrial fibrillation patients[14-15]

(分)

表3CHADS2评分危险因素分值的变迁[14-15]

Tab 3 The change of risk factor value of CHADS2system[14-15]

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表4CHA2DS2-VASc评分危险因素分值的变迁

Tab 4 The change of risk factor value of the CHA2DS2-VASc system

(分)

CHADS2评分可以选出真正的卒中高危患者，即筛选出最需要抗凝治疗的对象；而CHA2DS2-VASc评分可筛选出真正低危的、不需要抗凝治疗的房颤患者，从而避免过度抗凝治疗。欧洲心脏调查研究显示CHA2DS2-VASc评分=0(低危)的房颤患者年卒中率为0，而CHADS2评分=0房颤患者年卒中率为1.4%。另外一项包括79884例房颤患者的结果显示：依照CHADS2评分方案，61.5%患者评分为1分，归类为中危；而应用CHA2DS2-VASc重新评估后仅12.7%患者评分为1分，分类为中危，而更多房颤患者归类为卒中高危[16]。中国目前两种评分标准都在用，不同时期、不同地域，抗凝的现状不同及需求不同，强调的内容不同则采用的评分标准应有所不同，即两种评分方案的适用背景是有所差别的。

2中国及其他亚洲人群的特殊性，抗凝强度的选择问题

抗凝治疗如此重要、有效，但是中国的实际应用情况很不乐观。2004年公布的一项近30000人参加的有关房颤的流行病学抽样调查发现，不足3%的中国房颤患者接受华法林治疗，1/3多接受阿司匹林治疗，35%的患者未接受任何抗栓治疗[2]。2011年的统计发现中国应该服用抗凝药的人群中仅有10%的房颤患者接受抗凝治疗，大大低于欧美、甚至印度及非洲的水平(40%～60%)[8]。2014年中国研究显示CHA2DS2-VASc评分达到2以上，即应该服用华法林抗凝的患者，只有14%～26.9%应用华法林，48.4%～60.2%应用阿司匹林，还有9.3%～23.1%未用任何抗血小板或抗凝药物[17]。为什么会出现中国应用抗凝剂不足的状况呢？其中有一定的原因：(1)顾虑出血性卒中的发生。 因为尽管中国脑卒中的类型已由出血性卒中为主转化为缺血性卒中为主[18]，但是亚洲包括中国人群出血性卒中比例仍显著高于西方人群，即亚洲人群更容易发生脑出血[19]，所以医生处方抗凝药时就会顾虑服药后增加出血性卒中的风险；(2)另有研究表明亚洲人群房颤发病率较白种人低[19]，所以医生对于房颤致缺血性脑卒中的危害重视不够。

日本2000年报道的一项研究，收集55例正常抗凝，60例给予低强度抗凝的房颤患者[20]，结果发现日本人低强度抗凝，即PT-INR控制在1.6～2.1者出血0例，血栓2例；而PT-INR控制在2.2～3.0者出血6例，血栓的风险是0例。应该承认人种不同，基因不同，抗凝所需强度不同。笔者认为中国人群应该借鉴日本的此项研究结果，采用低强度抗凝，即PT-INR控制在1.6～2.5为宜，>75岁者1.6～2.0更合适也更安全。

3新型抗凝药的评价与应用

房颤抗凝治疗不足是国内外均存在的问题。虽然近十年抗凝治疗观普遍受到重视，但规范抗凝治疗与需要抗凝治疗间相差甚远。究其原因：(1)认识不足，因此重视不够；(2)亚洲人群易于出血的顾虑也是影响抗凝药应用的重要因素；(3)中国确有化验监测PT困难的问题，特别是农村患者去医院不方便或老年患者活动不便，不能反复去医院化验。如果能有抗凝药不需要监测PT，又安全可靠的话当然求之不得。近些年新型口服抗凝药的问世带来了希望，并已有相关指南(表5、和6)。

达比加群(Dabigatran)是直接凝血酶抑制剂(DTIs)，2013年在中国上市。由18113人参与的，包括了38%的欧洲人，36%北美人，15%亚洲人的RE-LY 研究显示：亚洲人群中，150 mg达比加群显著降低卒中和全身性栓塞风险的55%，而110 mg与华法林效果相当；达比加群150 mg和110 mg均较华法林显著降低大出血风险43%[22]。另一项包括932例东亚亚组患者的研究(其中有中国大陆、台湾及香港患者共728例)也显示：达比加群可以有效预防东亚人群卒中或全身性栓塞事件，与华法林相比还显著降低东亚人群重要器官出血和颅内出血[23]。

表5　2014 AHA/ACC/HRS非瓣膜病房颤处理指南[7]

表6　2014非瓣膜病房颤中国缺血性卒中/TIA二级预防指南[21]

利伐沙班(Rivaroxaban)是口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用。2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。

阿哌沙班(Apixaban)也是一个Xa因子抑制剂。2007年开发，2011年在欧盟27国及冰岛、挪威率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证。

总之，新型口服抗凝药与华法林比较具有以下特点：(1)抗凝治疗效果不但不劣于华法林，有些还优于华法林；(2)出血并发症不多于甚至少于华法林；(3)具有良好的安全性；(4)服用方法简单，不存在个体化剂量调整的问题；(5)药物与药物、药物与食物之间的相互作用较少；(6)价格高，每天用量的价格为40～160元。虽然药物相互作用比之华法林要少得多，但是仍有一些注意事项：3种新型口服抗凝药均不得与酮康唑类抗真菌药合用(作用增强)；达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥合用(作用减弱)；达比加群不得与决奈达隆合用(作用增强)；利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用(作用增强)；另外达比加群与维拉帕米合用时需减量[24]。同时还要注意药物相互转换问题，即已经应用传统抗凝药的患者改用新型口服抗凝药或反过来时要注意保持抗凝作用的同时最大限度地减少出血的风险。具体方法是：(1)华法林向新型口服抗凝药转换时，INR≤2.0，可立即起始新型抗凝药；2.0

另外需值得注意的是，新型抗凝药只用于非瓣膜病房颤的患者，不能用于风心病二尖瓣狭窄及换瓣术后抗凝的患者，即不能用于瓣膜病房颤患者，这些患者的抗凝治疗没有证据证明新型抗凝药可以替代华法林。

4抗凝治疗中出血风险的评估

栓塞和出血具有很多相同的危险因素(表7)，比如高龄、高血压、卒中等，在考虑抗凝治疗的同时应充分权衡，加强监测，特别是对于亚洲这个易于出血的民族。为了权衡出血与卒中之间的利弊，人们制定了出血事件评分系统，最常用的包括HAS-BLED、ATRIA和 HEMORR2HAGES评分系统。

这些评分系统涵盖众多可能引起未来出血事件的因素，并且相应的都得到了相关队列研究的证明。对美国1992—2007年间医保数据库进行分析，结果显示，随着华法林应用率的增加，缺血卒中发生率由48/1000人年降至17/1000人年，而脑出血发生率维持于较低水平，并无明显变化[25]。结合中国目前房颤抗凝药物应用率、抗凝达标率均很低的治疗现状，相对紧迫的是尽快在卒中高危患者中启用抗凝治疗，同时参照出血风险评分。但是要注意的是，并没有研究指出对于出血事件高危患者，放弃抗凝治疗能带来正性效果。同时不能把房颤患者的出血事件危险因素等同于抗凝治疗的禁忌证。因此要求医生需要个体化地权衡缺血、出血风险后做出临床决策。

表7　HAS-BLED出血风险评分

>3分为高危

参考文献：

[1] Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ,et al.Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence[J]. Circulation,2006,114(2):119-125.

[2] 周自强,胡大一,陈捷.中国心房颤动流行病学研究[J].中国内科杂志,2004,43(7):491-494.

[3] Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study[J]. Stroke,1991,22(8):983-988.

[4] Hart RG, Pearce LA.Current status of stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation[J]. Stroke,2009, 40(7):2607-2610.

[5] Xu G, Liu X, Wu W, et al. Recurrence after ischemic stroke in chinese patients: impact of uncontrolled modifiable risk factors[J].Cerebrovasc Dis, 2007,23(2-3):117-120.

[6] Lin S, Wu B, Hao ZL, et al. Characteristics, treatment and outcome of ischemic stroke with atrial fibrillation in a Chinese hospital-based stroke study[J]. Cerebrovasc Dis, 2011,31(5):419-426.

[7] Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med, 2007,146(12):857-867.

[8] Oldgren J, Healey JS, Ezekowitz M. Variations in cause and management of atrial fibrillation in a prospective registry of 15,400 emergency department patients in 46 countries: the RE-LY Atrial Fibrillation Registry[J]. Circulation, 2014,129(15):1568-1576.

[9] January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(21):e1-e76.

[10] Senoo K, Lau YC, Lip GY. Updated NICE guideline: management of atrial fibrillation (2014) [J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2014,12(9):1037-1040.

[11] Culebras A, Messé SR. Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2014,83(13):1220.

[12] 中华心血管病杂志血栓循证工作组. 非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝药物的中国专家建议[J]. 中华心血管病杂志，2014,42(5)：362-369.

[13] Verma A, Cairns JA, Mitchell LB,et al. CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee. 2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for themanagement of atrial fibrillation[J]. Can J Cardiol, 2014,30(10):1114-1130.

[14] Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J]. Europace,2006, 8(9): 651-745.

[15] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J]. Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.

[16] 林雪，陈亚平. 比较CHADS2、CHA2DS2-VASC两种评分法在房颤患者发生脑卒中的风险评估[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2014, 17(10):54-55.

[17] 孙艺红，胡大一. 非瓣膜病心房颤动患者全球抗凝注册研究中国亚组基线数据分析[J]. 中华心血管病杂志,2014,42(10):846-850.

[18] 张林峰,杨军,武阳丰,等. 我国人群中缺血性和出血性脑卒中发病的相对比例[J].中华内科杂志, 2003, 42(2):94-97.

[19] Sabir I, Khavandi K, Brownrigg J, et al. Oral anticoagulants for Asian patients with atrial fibrillation[J]. Nat Rev Cardiol, 2014,11(5):290-303.

[20] Yamaguchi T. Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients withnonvalvular atrial fibrillation: A multicenter, prospective, randomized trial. JapaneseNonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group[J]. Stroke, 2000,31(4):817-821.

[21] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):258-273.

[22] Hori M, Connolly SJ, Zhu J,et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation[J]. Stroke, 2013,44(7):1891-1896.

[23] Wong KS, Hu DY, Oomman A,et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial[J]. Stroke, 2014,45(6):1739-1747.

[24] Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation[J]. Europace, 2013,15(5):625-651.

[25] 马长生. 心房颤动抗凝治疗药物选择[J]. 中华医学信息导报, 2014, 29(2):20.

Anticoagulation of nonvalvular atrial fibrillation

ZHU Ning

(DepartmentofCardiovascularDisease,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

[Abstract]Aging society is bound to bring about the high incidence of atrial fibrillation, following the high incidence of stroke. Oral anticoagulants can effectively reduce stroke incidence rate of 64%, but anticoagulant drugs application in our country has failed to meet the satisfaction level. Therefore, it is necessary to reiterate the application of stroke risk score (CHADS2and CHA2DS2-VASC)that standardizes of anticoagulant therapy. While paying attention to Asian patients with higher cerebral stroke incidence include bleeding stroke and anticoagulation intensity should be lower than in westerner. In recent years, the new oral anticoagulants come out seem to be superior in the Asian population is particularly useful, and avoid the trouble of frequently blood tests and should be paid more attention and promotion.

[Key words]non valvular atrial fibrillation; anticoagulation therapy; risk scores; Asian population; new oral anticoagulation

doi:专家述评10.11724/jdmu.2016.01.01

作者简介：朱 宁(1955-)，女，浙江杭州人，教授。研究方向：心血管常见病的药物治疗及双心问题。E-mail: dyeyxnk@vip.126.com

[中图分类号]R541

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)01-0001-05

(收稿日期：2016-01-04；修回日期：2016-01-05)