Meta分析在药品不良反应研究中的应用与进展

曾 静，刘 淼，何 耀,3（1.解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室，北京 100853；2.肾脏疾病国家重点实验室，北京100853；3.衰老与相关疾病研究北京市重点实验室，北京 100853）



·专家论坛·

Meta分析在药品不良反应研究中的应用与进展

曾 静1,2，刘 淼1,2，何 耀1,2,3（1.解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室，北京 100853；2.肾脏疾病国家重点实验室，北京100853；3.衰老与相关疾病研究北京市重点实验室，北京 100853）

[摘要]药物与疾病的防治密切相关，然而在规定的用法用量下也可能发生药品不良反应。随着循证医学的广泛应用及对药物安全性的愈加重视，药品不良反应相关的Meta分析越来越多，涉及临床常见的各类药物和疾病类型。本文对近年来公开发表的药品不良反应Meta分析进行综述，旨在从研究内容和方法上探讨Meta分析在药品不良反应领域的应用和进展。

[关键词]药品不良反应；Meta分析；循证医学

Meta分析的起源可追溯到上世纪初[2]，1990年Coplen等[3]对奎尼丁治疗心律失常的疗效和安全性的Meta分析为最早可检索到的ADR Meta分析。自20世纪90年代Meta分析概念引入我国以来[4-5]，最早能检索到中文ADR Meta分析为邹鸿志等[6]对5-Fu与IFN α 联合治疗晚期大肠癌的肿瘤反应率和毒性的研究。随着对循证医学和Meta分析理解的深入及对药物安全性的愈加重视，关于不良反应Meta分析研究的文献报道也越来越多。笔者对近年来公开发表的ADR Meta分析进行综述，旨在从研究内容和方法的角度探讨该领域的研究进展。

1　资料来源

以“不良反应或安全性”和“Meta分析”为关键词检索CNKI、万方、CBM和维普数据库，以“side effect OR adverse effect OR safety”AND “meta-analysis”为关键词，限制在核心期刊类别检索PubMed数据库，检索时间为2013年1月1日至2015年6月26日。纳入对ADR发生率进行合并分析的中英文期刊文献，排除对ADR进行定性描述的文献。目前药物分类标准繁多，结合ICD-10疾病分类标准和药品分类标准将药物分为17大类，同时增加疫苗和中药制剂两类进行描述分析。

2　研究内容

最终纳入中文文献326篇，英文文献30篇，均以立足于疗效评价辅以安全性分析的文献居多，而单纯分析ADR的文献较少，详见表1。纳入的文献中，以某一种或两种药物合并使相较安慰剂或常规药物对疾病的Meta分析为主；鲜有研究多种同类药物引起的ADR研究，如任杰等[7]基于网状Meta对五种新型抗抑郁药的有效性和安全性进行评价；而以不良反应为核心探讨多类药物安全性的研究极少，如Domecq等[8]对引起体重变化的相关药物进行相关的分析。此外，纳入的文献中，仅合并总体不良反应率的研究和区分反应类型计算两种或以上不良反应率的研究数目相当。

就研究药物而言，国内以抗肿瘤药物和循环系统药物的ADR Meta分析居多，位居研究热点前5位的药物位次变化不大，分别是抗肿瘤药物、循环系统药物、激素及调节内分泌功能药物、治疗精神障碍药物和呼吸系统药物。药物相对应的研究较多的疾病依次是非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、冠心病、高血压、Ⅱ型糖尿病、精神分裂症、抑郁症、肺炎、COPD。研究位次波动较大的药物为抗微生物药、消化系统药和生殖系统药。中药制剂的Meta研究极少，检索到郭锦辉等[9]对生脉注射液和张立波等[10]对鱼腥草注射液静脉注射的ADR进行Meta分析。国外以循环系统药物居多，其次是消化系统药物、呼吸系统药物和生殖系统药，其他类别药物在检索条件下研究较少。详见表2。

3　研究方法

3.1Meta类型

表1　2013–2015年药品不良反应Meta分析研究基本情况.例数Tab 1 Basic information on Meta-analysis of ADR in 2013–2015. case

3.2检索与纳入研究类型

药品不良反应Meta分析常需检索的数据库与其他领域的Meta分析相似，中文数据库主要有CNKI、CBM、万方和维普，英文数据库主要有PubMed/ Medline、Embase和Cochrane Library，并辅以参考文献和手工检索。纳入的文献中，纳入的研究类型绝大多数为RCT或类实验，亦存在纳入观察性研究的中文文献，如张雪妍等[15]对乙肝疫苗安全性的研究中，纳入除综述、系统评价和动物实验的相关研究，但分析时病例报道的资料仅作定性描述。仅纳入观察性研究的文献尚无，详见表2。

3.3质量评价

目前，针对不同研究类型（随机/非随机对照研究、动物实验、诊断试验、观察性研究）的质量评价工具都有研制和推荐[16-18]。ADR常辅以干预性的疗效评价研究，从而文献质量评价应最多的为Cochrane评价工具。而推荐于含对照的观察性研究（如队列研究）的质量评价工具的实性相对不足，多见使改良的观察性研究Meta分析的报告标准STROBE[19]或MOOSE[20]进行文献评价。如武珊珊等[21]对抗结核药物的肝损害研究中纳入了队列研究，并选MOOSE的5个条目进行定量评价，每条目符合计为1分，总分≥3分即认为文献质量较高。

表2　2013–2015年药品不良反应Meta分析研究药品分类情况.例数（%）Tab 2 Drug classification in Meta-analysis of ADR in 2013 -2015. case(%)

3.4统计分析

4　小结

ADR Meta分析仍以传统Meta分析为主导，近年来新增ADR的网状和IPD Meta分析，使得应的软件和分析方法也更为丰富。此外，抗肿瘤药物、循环系统药物等是药物热点，对应非小细胞肺癌、冠心病、高血压等是疾病热点。但由于近年来ADR Meta分析的文献量大，本研究对检索范围进行限制，英文仅纳入发表于核心期刊的研究，从而国外部分研究内容的代表性相对不足，但其研究方法具有一定的代表性。

综上所述，目前ADR Meta分析存在的问题主要有：（1）单纯探讨不良反应的研究尚不多，即少有立足于某一不良反应探讨多种药物安全性的Meta分析；（2）中药制剂不良反应的Meta分析研究不足；（3）纳入研究类型局限，临床实践中ADR的研究除了RCT还有回顾性分析病例资料，即进行观察性时效研究或病例个案/系列分析，而此类研究数据的应较少。鉴于ADR对健康的潜在危害，我国新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》[25]已于2011年出台，严格规定药品生产企业、医疗机构等报告所发现的不良反应。建议今后的研究应当充分利各类型的临床资料，采更科学全面的Meta分析类型，综合评价药物（尤其是中药）的不良反应，以保障患者的药安全。

[参考文献]

[1] 蔡伟，纪冬霞，赵贤.药物警戒与药物不良反应监测辨析及其意义[J].国际医药卫生导报，2006，12（20）：48-50.

[2] 曾宪涛，冷卫东，郭毅，等.Meta分析系列之一：Meta分析的类型[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4（1）：3-5.

[3] Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials[J]. Circulation, 1990, 82(4): 1106-1116.

[4] 胡克震.Meta分析简介——同类研究结果综合再分析的统计方法[J].大连医科大学学报，1995，17（3）：229-232.

[5] 邢最智.“META分析”——现代教育统计中的一个新分支[J].华南师范大学学报（社会科学版），1990，（1）：85-91.

[6] 邹鸿志，郁定铭，赵任，等.5-Fu与IFN α联合治疗晚期大肠癌的肿瘤反应率和毒性：11个随机对照临床试验的Meta分析[J].中国实外科杂志，2001，21（7）：409-413.

[7] 任杰，马爱霞，刘国恩，等.五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价——基于网状Meta分析方法[J].现代商贸工业，2014，（9）：83-86.

[8] Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2): 363-370.

[9] 郭锦辉，高卫芳，贾素洁.生脉注射液不良反应的Meta分析[J].中药药理与临床，2013，29（6）：168-171.

[10] 张立波，谢家骏，陈华英，等.鱼腥草注射液静脉注射不良反应Meta分析[J].中成药，2013，35（6）：1155-1162.

[11] 张杰，张华，Kamana KC，等.二甲双胍和格列苯脲在妊娠期糖尿病中的安全性和有效性评价：网络Meta分析[J].重庆医科大学学报，2015，40（2）：289-295.

[12] Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, et al. Effcacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.

[13] 刘国伟，于莉莉，贾洪霞，等.系统评价中的间接比较与网状Meta分析方法研究进展[J].中国循证医学杂志，2014，14 （10）：1276-1280.

[14] 曾宪涛，曹世义，孙凤，等.Meta分析系列之六：间接比较及网状Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4（5）：399-402.

[15] 张雪妍，王跃锜，周永康.国内儿童预防接种乙肝疫苗安全性Meta分析[J].现代预防医学，2015，42（9）：1611-1617.

[16] 曾宪涛，刘慧，陈曦，等.Meta分析系列之四：观察性研究的质量评价工具[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4（4）：297-299.

[17] 曾宪涛，包翠萍，曹世义，等.Meta分析系列之三：随机对照试验的质量评价工具[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4 （3）：183-185.

[18] 曾宪涛，庄丽萍，杨宗国，等.Meta分析系列之七：非随机实验性研究、诊断性试验及动物实验的质量评价工具[J].中国循证心血管医学杂志，2012，4（6）：496-499.

[19] von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. The strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies[J]. Int J Surg, 2014, 12(12): 1495-1499.

[20] Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group[J]. JAMA, 2000, 283(15): 2008-2012.

[21] 武珊珊，张越伦，王巍巍，等.耐多药结核病治疗过程中肝损害发生率的Meta分析[J].北京大学学报（医学版），2014，46 （3）：417-423.

[22] 曾宪涛，田国祥，张超，等.Meta分析系列之十五：Meta分析的进展与思考[J].中国循证心血管医学杂志，2013，5（6）：561-563，587.

[23] Barendregt JJ, Doi SA, Lee YY, et al. Meta-analysis of prevalence[J]. J Epidemiol Community Health, 2013, 67(11): 974-978.

[24] 陶小鑫，于浩，柏建岭.消癌平注射液联合化学治疗对非小细胞肺癌的临床疗效及安全性Meta分析[J].医药导报，2014，33 （1）：48-53.

[25] 国家食品药品监督管理总局.药品不良反应报告和监测管理办法[EB/OL].（2011-05-04）[2015-10-15].http://www.sda.gov. cn/WS01/CL0053/62621_5.html.2015.

专家介绍

何耀，医学博士，研究员，解放军总医院老年医学研究所流行病学教研室主任，解放军医学院、第四军医大学和南开大学的兼职教授和博士生导师，香港大学公共卫生学院荣誉教授，北京市衰老与相关疾病研究重点实验室主任。曾任全军老年医学研究所所长、全军老年医学重点实验室主任多年。近年来的学术研究主要集中在慢性病及老年病的流行病学、循证医学和临床科研方法学。目前指导博士研究生5名，硕士研究生4名。近5年承担国家级课题6项，军队和省部级课题5项，国际合作课题2项，研究经费共计1100余万元。在《British Medical Journal》、《Journal of the American Medical Association》、《Journal of the American College of Cardiology》、《Circulation》、《Diabetes Care》、《Atherosclerosis》、《Annals of Epidemiology》、《American Journal of Epidemiology》及中华系列杂志等发表中英文论著280余篇，SCI收录60余篇（第一作者/通讯作者）。曾以第一完成人获WHO暨国际心脏病联盟的“青年研究者奖”、吴阶平-保罗-杨森医学研究奖，陕西省科技进步一等奖一项、全军科技进步二等奖和中华预防科学技术奖二等奖各一项。现任中国老年医学学会副会长、中国老年学学会老年医学委员会副主委、中华流行病学分会副主委、全军流行病学专业委员会副主委、国家卫计委国家疾病控制与预防专家委员会委员兼老年卫生组副组长；《中华流行病学杂志》副主编、《中华保健医学杂志》副主编、《解放军医学院学报》常务编委和《中国药物应用与监测》杂志编委等。

The application and development of Meta-analysis in adverse drug reactions

ZENG Jing1,2, LIU Miao1,2, HE Yao1,2,3(1. Institute of Geriatrics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. State Key Laboratory of Kidney Disease, Beijing 100853, China; 3. Beijing Key Laboratory of Aging and Geriatrics, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT]Drugs are closely related to the prevention and treatment of disease. However, adverse drug reactions (ADR) might occur even under the recommended dosage. With the extensive utilization of evidence-based medicine and increasing attention to the safety of drugs, more and more meta-analyses of ADR were reported, involving various types of clinical drugs and diseases. This paper reviewed the recently published meta-analysis of ADR, aiming to discuss the application and development of metaanalysis in ADR from the perspective of research contents and methods.

[KEY WORDS]Adverse drug reaction; Meta-analysis; Evidence-based medicine

[中图分类号]R969.3

[文献标识码]A

[文章编号]1672–8157(2016)02–0065–04

[基金项目]北京市科委重大项目（D121100004912003）

[通信作者]何耀，男，博士，研究员，教授，博士生导师，研究方向：老年医学及流行病学。E-mail：yhe301@sina.com

[作者简介]曾静，女，在读硕士，研究方向：慢性病流行病学。E-mail：jingzeng1991@126.com

收稿日期：（2015-11-13 修回日期：2016-01-07）