乌司他丁对骨科大手术围手术期老年患者凝血功能的影响

陈 曦 周 宇 刘树平 周 庆 张德盛 刘跃洪*

（德阳市人民医院骨科，四川 德阳 618000）

乌司他丁对骨科大手术围手术期老年患者凝血功能的影响

陈 曦 周 宇 刘树平 周 庆 张德盛 刘跃洪*

（德阳市人民医院骨科，四川 德阳 618000）

【提要】目的 分析乌司他丁对骨科大手术围手术期老年患者凝血功能影响。方法 选择2014年8月至2015年12月行骨科大手术患者140例，随机分为研究组与对照组，每组70例。研究组患者围手术期给予乌司他丁5000 U/（kg·h）持续泵注；对照组同期给予等剂量生理盐水输注。分别于术前、术中1 h以及术后6 h采外周静脉检测凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT），血栓弹力图测量其指标Angle角与MA值，散色比浊法检测血浆D-二聚体含量。酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6（IL-6）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量变化。术后采用血管超声检测双侧下肢血管以及肌间从血管血栓形成发生率。结果 2组患者性别、年龄、体质量指数、手术类别、基础疾患等基础资料差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，2组患者凝血功能指标PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者血浆PT、APTT时间延长、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究组患者血栓弹力图Angle角、MA值增加幅度与血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后，研究组下肢静脉血栓发现率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 老年骨科大手术围手术期，给予乌司他丁持续泵入有助于改善患者血液高凝状态，加快纤溶系统功能恢复，减缓血栓形成速度，降低双下肢静脉血栓发生率以及相关临床出血并发症。

乌司他丁；骨科；血栓形成；凝血

［Key words］Ulinastatin； Department of orthopedics； Thrombosis； Blood coagulation

骨科大手术围手术期间，静脉血栓形成发生率高。尽管目前抗凝治疗对于骨科大手术术后静脉血栓形成预防已经形成临床共识。但对于围手术期患者，如何有效解决临床血栓形成与出血风险，一直存在争议。研究显示围手术期，患者凝血机制改变与机体炎性反应关系密切。炎性反应程度越高，机体凝血异常发生率越高。有效调节机体炎性反应程度是否有助于改善患者凝血机制，尚缺乏研究［1-2］。乌司他丁是主要抗炎性反应拮抗剂。课题试分析乌司他丁对骨科大手术围手术期老年患者凝血功能影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选择2014年8月至2015年12月行骨科大手术患者140例，男74例，女66例；平均年龄（68.72±9.81）岁。髋关节置换术23例，膝关节置换术38例，股骨粗隆间骨折内固定术40例，脊柱植骨手术21例，骨盆骨折等严重复杂创伤性骨科手术18例。入组患者标准：①年龄＞60岁；②手术时间＞1 h。排除标准：①严重肝肾功能以及心脏功能不全；②既往存在静脉血栓形成者；③合并严重感染以及凝血机制异常者。本研究得到医院伦理委员会批准，所有治疗方案获得患者或者家属的知情同意。

1.2 分组方法：入组患者随机分为研究组与对照组，每组70例。研究组患者围手术期给予乌司他丁［天普洛安，广东天普生化药业，国药准字H20040506，5000 U/（kg·h）］持续泵注；对照组同期给予等剂量生理盐水输注。治疗时间为手术开始后连续3 h。研究组患者70例，男39例，女31例；平均年龄（65.71±6.39）岁，BMI（26.73±3.75）kg/m2；对照组患者70例，男35例，女35例；平均年龄（66.38±6.53）岁，BMI（27.69±3.81）kg/m2。2组患者性别、年龄、体质量指数、手术类别、基础疾患等基础资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 PT、APTT指标比较

表2 血栓弹力图指标比较

表3 IL-10、TNF-α指标比较

1.3 临床指标：分别于术前、术中1 h以及术后6 h采外周静脉检测凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT），血栓弹力图（TEG）测量其指标Angle角与MA值，散色比浊法检测血浆D-二聚体（D-D）含量。酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6（IL-6）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量变化。术后采用血管超声检测双侧下肢血管以及肌间从血管血栓形成发生率。TEG购自美国Hemoscope公司生产的5000型血栓弹力图仪，原厂试剂。D-D购自德国TECO公司。酶联免疫吸附实验试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。

1.4 统计学分析：采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示，2组比较采用t检验分析；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PT、APTT指标比较：治疗前，2组患者凝血功能指标PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-10、TNF-α以及下肢血栓形成发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者血浆凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）时间延长。其中，研究组患者升高幅度不明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）见表1。

2.2 血栓弹力图指标比较：治疗前，2组患者血栓弹力图指标Angle角、MA值差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者Angle角、MA值增加。研究组患者血栓弹力图Angle角、MA值增加幅度较小，与对照组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）见表2。

2.3 IL-6、TNF-α指标比较：治疗前，2组患者血清IL-6、TNF-α指标差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者血清IL-6、TNF-α水平增加。研究组患者IL-6、TNF-α水平上升幅度较小，与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）见表3。

2.4 D-D指标与双下肢血栓发生率比较：治疗前，2组患者D-D指标与双下肢血栓发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者D-二聚体（D-D）水平增加。但研究组与对照组患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后，研究组患者双下肢静脉血栓形成发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表4。

表4 D-D指标与双下肢血栓发生率比较

3 讨 论

骨科大手术多见于髋、膝关节以及脊柱等部位损伤，手术时间长，创伤大，机体应激反应重，同时，由于患者临床发病多见于老年患者，机体脏器功能储备差，各种因素刺激综合反应极易导致术中患者凝血机制异常，术中发生致命性肺静脉血栓形成或者双下肢静脉血栓发生率明显升高，机体围手术期临床并发症风险加大。骨科大手术患者术后给予抗凝治疗已经成为临床共识。但近年来，研究［3］显示骨科大手术术后抗凝治疗尽管使肺静脉栓塞以及双下肢静脉血栓发生率下降，但患者临床出血风险也明显增加。如何寻找有效改变患者血液高凝机制同时又不导致患者术后出血风险增加的治疗方法一直是临床研究的重要课题，对于骨科大手术患者，目前所有的抗凝治疗均主张在术后6～12 h后给予，对于术中患者高凝风险的干预一直缺乏有效手段。近年来，有研究［4-5］表明骨科创伤后静脉血栓形成处于血管壁损伤、以及外伤后导致的血流因素外，血液高凝机制改变与炎性反应也密切相关。炎性反应是机体最常见的病理反应过程。其对损伤因子的反应既是病理性应激反应，也是机体质量要的保护性炎性防御反应。炎性反应贯穿损伤始终。细胞因子与炎性介质是炎性反应的重要介质。有效遏制损伤后炎性爆发反应有助于减轻机体损伤程度。乌司他丁是尿液分离纯化一种酸性蛋白，为一种广谱酶抑制剂，既往主要应用于拮抗急性胰腺炎或者急性心力衰竭的辅助用药。既往研究［6］显示乌司他丁除对于炎性反应具有拮抗作用外，其对于防治血小板聚集、改善血凝状态也具有一定作用。既往调查研究［7］显示骨科大手术发生致命性肺静脉血栓概率较高，发病高峰以围手术期间较为集中。如何解决围手术期，患者出血与血栓形成风险的矛盾一直是临床亟待解决问题。乌司他丁对骨科大手术围手术期老年患者凝血功能影响是否存在益处，目前尚缺乏研究。

血栓弹力图是近年来引入国内动态评估患者血凝状态的一种综合性新指标。通过分析患者凝血过程与纤溶过程曲线图来动态评估患者血液凝固性变化过程。综合指标参数主要包括凝血反应时间、代表启动凝血机制时间，血块动力参数包括K值反应血凝块形成速率，Alpha值代表凝血速度快慢，角越大，代表纤维蛋白形成越快。血块形成强度（MA值）代表血凝块的最大强度与硬度，主要反应血小板的积聚功能。近年来有研究显示血栓弹力图指数中Angle角、MA值可以有效反应患者的凝血机制。也有研究［8-9］显示将MA作为判断抗凝治疗终点预测下肢静脉血栓的最佳诊断指标。PT、APTT是反应机体纤溶功能的主要参数。D-二聚体是临床判断血凝异常主要阳性指标，其水平升高与静脉血栓形成关系密切。IL-6、TNF-α是机体炎性反应主要指标，其水平高低与机体炎性反应程度关系一致。课题研究发现治疗前，2组患者凝血功能指标PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，术中1 h与术后6 h，2组患者血浆PT、APTT时间延长、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究组患者血栓弹力图Angle角、MA值增加幅度与血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明显，与对照组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。术后，研究组下肢静脉血栓发现率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。课题研究结果表明给予老年骨科大手术围手术期静脉乌司他丁泵入治疗后，可以显著改善改善患者血液粘稠度，减慢血栓形成速度，同时对于凝血机制调节效果显著。二者术后D-二聚体水平差异无统计学意义，分析原因可能与D-二聚体水平受临床影响因素较多。近年来也有研究［10］显示D-二聚体水平增高程度与血栓形成发病率无明显相关。但其水平阴性值可以有效排除静脉血栓形成，阴性预测值较高。

综上所述，老年骨科大手术围手术期，给予乌司他丁持续泵入有助于改善患者血液高凝状态，加快纤溶系统功能恢复，减缓血栓形成速度，降低双下肢静脉血栓发生率以及相关临床出血并发症。

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［5］ 唐帅，齐振红，刘硕，等.乌司他丁对双侧全膝关节置换术后凝血功能和下肢深静脉血栓形成的影响［J］.临床麻醉学杂志，2014，30（4）:333-335.

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The Effect of Ulinastatin on Coagulation Function on Department of Orthopedics Surgery in Elderly Patients with Perioperative Period

CHEN Xi， ZHOU Yu， LIU Shu-ping， ZHOU Qing， ZHANG De-sheng， LIU Yue-hong
（Department of Orthopedics， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China）

Objective To analyze the effect of ulinastatin on coagulation function on department of orthopedics surgery in elderly patients with perioperative period. Methods Between August 2014 and December 2015 the 140 cases of patients coming from department of orthopedics surgery were randomly divided into study group and control group of 70 cases. During perioperative period， the patients in the study group had received continuous infusion of ulinastatin 5000 U/（kg·h）；Meanwhile， the patients in the control group had been completed with the same dose normal saline infusion. Respectively in preoperative， intraoperative 1 h and postoperative 6 h， the index of prothrombin time（PT）， activated partial thromboplastin time（APTT）， thromboelastography measurement index: Angle angle and Ma value， and the detection of plasma D-dimer levels were analyzed. The levels of serum interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected with enzyme-linked immunosorbent assay technology. After surgery， the incidence rate of vascular thrombosis coming form bilateral lower extremity vascular and muscle were detected by using vascular ultrasound. Results Before treatment，there was no significant difference between the two groups in basic data as for the index of PT， APTT， Angle， MA， D-D， IL-6， TNF-α and the incidence of lower limb thrombosis（P＞0.05）. Compared with preoperative， 1 h and 6 h in postoperative， the index of plasma PT， APTT time， Angle angle， MA value， D-D value increased， IL-6， TNF-α levels increased in the two groups of patients. Among them， the index of Angle angle， MA value and the serum IL-6， TNF-α levels increased significantly in the study group， compared with the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. After surgery， the incidence rate of lower extremity venous thrombosis in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion For the elderly patients coming form the orthopedic large surgery， ulinastatin continuous pumping treatment is helpful to improve the hypercoagulable state and accelerate the fibrinolytic system function recovery， slowing thrombosis rate， decrease the incidence rate of the clinically relevant bleeding complications occurred in lower extremity venous thrombosis.

R68

B

1671-8194（2016）14-0016-03

E-mail： liuyuehong@vip.sina.com