骨关节炎骨赘形成的机制探讨

陈后煌 邵翔 马玉环 郑文伟 陈达 叶蕻芝 李西海

【摘 要】 骨赘是在生物力学和生物化学因素的共同影响下，发生于关节边缘的骨和软骨性新生组织，是骨关节炎病理过程中的一个特征性表现。骨赘的形成是用于临床诊断骨关节炎的一个特征性结构变化，其本质是关节组织的代偿性修复；但因骨赘形成改变了关节的力学结构，使关节面不适应，结果却引起了关节畸形和破坏，加重了关节退变。因此，深入研究骨赘形成机制、骨赘与骨关节炎病理进展的内在联系，为骨关节炎的防治研究提供新的思路。

【关键词】 骨关节炎；骨赘；软骨退变；生物力学

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是多种生物与机械损伤因素相互作用致生物力学紊乱而引起的疾病，其主要病理变化是关节软骨退变和骨赘[1]。骨赘是发生于OA病程中的保护性代偿反应，目的是增加病变关节的应力承载面积，缓解异常应力；但同时也引起关节疼痛、肿胀、畸形及功能障碍[2]，提示抑制骨赘形成可能是治疗OA的一种潜在的有效途径。

1 骨赘形成的机制

OA的主要病理特点为关节软骨进行性变、损伤及破坏，继发软骨下骨硬化和骨赘形成[3]。骨赘是发生于关节边缘的骨和软骨性新生组织，是OA的一个特征性表现，它没有正常关节软骨的生物力学特性，通常黏附于关节软骨边缘，或者形成与关节软骨极为相似的软骨面[4-5]。根据形态学的变化，骨赘形成分为5个阶段，即骨膜或滑膜起源的间充质细胞（0期）、软骨源性细胞（Ⅰ期）、纤维软骨（Ⅱ期）、早期骨赘（Ⅲ期）及成熟的骨赘（Ⅳ期）[6]。

1.1 物理因素 四肢骨关节的稳定主要由2种因素维持，即内源性稳定（静力平衡系统，包括关节内半月板及关节周围韧带结构）和外源性稳定（动力平衡系统，包括附着在关节周围的肌肉和肌腱等软组织）。动静平衡系统相互作用，共同维护骨关节的力学结构稳定；而四肢相应骨关节结构的破坏可以引起关节失稳，骨赘则是生物力学失衡的代偿性改变[7]。

破坏关节力学平衡的方法可建立OA动物模型，并能形成典型的骨赘。改良的Hulth造模方法复制膝OA模型，即切除膝关节内侧半月板后，缓冲应力作用减少或消失，胫、股关节面应力增大；切断膝关节内侧副韧带及前交叉韧带，造成膝关节不稳，诱发软骨退变，加之长期被迫活动，又进一步加重软骨损伤，引起关节软骨边缘不规则，有明显骨赘形成[8]。

1.2 生化因素 骨组织主要有软骨内成骨和膜内成骨2种形成方式。OA病程中，骨的形成主要是软骨内成骨，此过程受多个信号通路共同调控；骨形成过程中，Wnt及BMP信号通路发挥主要调控作用[9-10]。成骨细胞和破骨细胞分别调控骨形成和骨吸收过程，在各种骨生长调节基因的调控下，骨形成和骨吸收过程通常处于动态平衡，Wnt和BMP信号通路参与这些基因对骨形成的调控。当破骨细胞介导的骨吸收占主导作用时就表现为骨量减少，当成骨细胞介导的骨形成占主导则表现为骨量增加[11]。骨赘的形成可能是由于某种诱发机制破坏了骨形成与骨吸收的平衡，使得成骨过度活跃。

经典的Wnt、BMP信号通路在调节骨形成与骨吸收平衡中发挥重要的协同作用。BMP信号通路主要调控骨形成的早期阶段，目前已发现20多种BMPs，它们属于转化生长因子β（TGF-β）超家族（BMP1除外），且通过激活Smad途径，上调转录因子Osterix（Osx）的表达，介导骨形成，其中以BMP2、BMP4及BMP7的活性最强；Wnt信号通路主要调控成骨的晚期阶段，该通路的激活促使胞质内的β-catenin大量聚集，促进β-catenin核转位，参与骨髓间充质干细胞分化为成熟的成骨细胞[12-13]，因此，Wnt信号通路是骨重塑的主要调控因素之一[14-15]。此外，血管内皮生长因子（VEGF）、骨桥蛋白（OPN）、转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素一号增长因子（IGF-1）等在OA骨赘的形成过程中发挥重要的调控作用[16-17]；机械应力也可通过调节细胞因子等生物化学因素，促进骨赘形成[18]。

2 骨赘在OA中的作用

2.1 骨赘形成与OA的关系 骨赘形成是受内在和外在多种生物学与力学因素共同调控的骨和软骨性新生组织形成的过程。

2.1.1 骨赘破坏骨关节的力学稳定 骨赘的生长方向与其附着点的肌肉、肌腱拉力方向相同，而关节囊的增厚挛缩可能引起关节内压增高，关节周围附着的肌肉、肌腱等组织反复牵拉、刺激，最终导致关节周围软组织增生和骨赘形成。因此，骨赘形成的实质是关节组织的代偿性修复；但因骨赘改变了关节原有的结构，导致关节失稳，从而加重了关节畸形和破坏。

2.1.2 骨赘促进关节软骨的退变 骨赘是软骨膜在软骨破坏后过度增生产生的新骨，可引起关节疼痛及活动受限，也是诊断OA的一个特征性结构变化[19-20]。OPN是由淋巴细胞和巨噬细胞等分泌的一种骨基质糖蛋白，骨赘中OPN表达高于正常软骨，且随着骨赘的增加和病情的进展，其表达增高，OPN通过调节基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、软骨细胞蛋白-39（YKL-39）等表达，诱导软骨退变[21-22]。

软骨细胞具有增殖和合成基质的能力，此种能力在受到刺激时更加旺盛，在较少承受外在压力且具备一定生长空间的关节区域，软骨细胞易出现过度增殖，导致骨赘形成。软骨退变所致的关节软骨下血管化、关节软骨下骨小梁应力性骨折发生异常愈合与关节软骨缺损，均与骨赘形成密切相关。不同原因所致的膝关节应力异常，均可引起膝关节损伤，诱导邻近部位的软骨增殖及关节软骨退变，从而在股骨、胫骨或髌骨边缘形成毛刺状骨赘。

以上研究表明，骨赘形成与OA病变的关系主要体现在力学失稳和生化刺激2个方面，即骨赘形成过程中，因骨关节结构的代偿性改变及细胞因子等生化因素的刺激作用，诱导关节软骨退变，促进OA进程。

2.2 抑制OA骨赘形成的作用途径 目前，OA尚无特效疗法，目标是缓解临床症状，提高生活质量。骨赘的治疗主要是基于恢复骨关节的生物力学平衡与阻断细胞因子等生物化学因素对骨关节软骨的破坏，从而抑制骨赘形成，延缓OA的退变进程。

关节镜下清理术通过摘除限制关节活动的骨赘，纠正关节畸形，恢复关节力学稳定结构，同时清除关节内致痛因子，从而缓解临床症状[23]；还可通过调节相关因子表达，抑制骨赘生成。DKKs是分泌性的糖蛋白，DKK-1是DKKs家族中最重要的成员，具有抑制Wnt信号通路的作用，通过与Wnt相关受体结合，形成三聚体，阻断Wnt信号的传递，进而抑制骨赘形成[24]。

3 小 结

骨赘形成是四肢骨关节病晚期临床表现的重要病理形态学改变，借助现代医学实验技术与方法，从细胞、亚细胞、基因与蛋白水平，深入研究骨赘与OA病理进展发病的内在联系，为研究治疗OA的新方法提供理论依据。骨关节力学失稳是骨赘形成的外因，软骨细胞的过度增殖与分化、关节软骨退变等因素是骨赘形成的内因，为深入研究骨赘形成机制，应将生物力学与细胞生物学相结合，从而更全面地解析骨赘形成的分子机制。

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收稿日期：2015-12-09；修回日期：2016-01-12