糖尿病肾病的发病机制和临床治疗现状

吴冰

[摘要] 糖尿病肾病是由不同病因与发病机制引起的体内胰岛素不足所致的糖、蛋白质、脂肪代谢障碍，而以慢性高血糖、肾小球硬化，尿蛋白量超标为主要临床表现的全身性疾病。该文仅就糖尿病肾病的发病机制和临床治疗现状进行综述。

[关键词] 糖尿病肾病；发病机制；临床研究

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）03（b）-0197-02

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是由于糖尿病引起的一种严重的微血管并发症，是一种常见的代谢性、循环性的全身系统疾病，如不及时治疗，最终会导致终末期肾病，肾衰竭，对肾脏造成不可逆的损伤，最终形成糖尿病肾病，其发病率和危害仅次于肾小球肾炎[1-2]。DN的发病机制复杂，经过多年的临床研究，现在普遍认为DN的形成是由于糖尿病的糖代谢异常，蛋白质代谢异常，脂肪代谢异常引起的肾脏血流动力改变而引起的肾脏严重病变。据报道，2008年，中国有9 200万糖尿病患者，此后每年以550万人数的速度增加，2015年达到1.3亿，处于糖尿病前期的患者更是高达1.6亿，而血糖不正常的人超过3亿。探讨DN的发病机理和寻找有效的防治方法一直是糖尿病研究领域的热点方向，该文仅对糖尿病肾病的发病机理和临床治疗进展进行综述，以期指导临床用药。

1 糖尿病肾病的发病机理及临床研究进展

DN的组织学病变是肾小球基底膜增厚，细胞外基质增多，经过多年的临床研究，学术界一直认为DN的发生发展是由于糖尿病患者的持续高血糖，高血脂引起血液学改变，血液动力学改变，导致细胞外基质生成增多，最终导致对肾脏的不可逆损伤导致的严重病变。

1.1 糖基化终末产物的产生

糖基化终末产物（advanced glycationend products，AGEs）的出现是由于糖尿病患者胰岛素分泌不足导致的血液中血糖浓度一直维持较高水平，长时间的持续高血糖导致葡萄糖与血液中的蛋白、核酸、氨基酸和各种脂类等大分子物质的游离氨基与葡萄糖、果糖等还原糖的醛基发生的缩合、重排、氧化修饰等一些列复杂的化学反应，最终形成的稳定化合物-AGEs，结构多样，在机体内以多种形式存在[3]。形成的AGEs在机体的不同组织和器官上都有积累，成纤维细胞，血管内皮细胞，肾小球，心肌，肝脏，它不仅直接影响各个组织器官的功能，参与疾病的产生，还可以通过特异性的受体结合改变蛋白质和细胞的功能，引起病理变化。如AGEs常常吸附在肾脏上，导致肾小球基底膜增厚，基质增宽，肾小球硬化或者间质纤维化等肾脏病变。引起糖尿病肾病，还能导致糖尿病继发的视网膜病变，老年性痴呆、动脉血管粥样硬化等严重疾病。许惠琴等观察山茱萸环烯醚萜总苷（ICO）对糖化终产物（AGEs）培养肾小球系膜细胞（GMC）形态学、细胞周期及氧化应激的影响。结果形态学显示，GMC在AGEs的刺激下，细胞数量明显增多，细胞结构不甚清晰，细胞S期延长，G0/G1缩短，细胞内SOD、GSH-Px下调，ROS、MDA上调。在系统中加入ICO后细胞异常增殖明显减少，细胞形态趋于正常，使S期细胞减少，SOD、GSH-Px活力提高，ROS、MDA含量降低。ICO能对抗AGEs对GMC的损伤作用，其可能是通过抑制氧化应激来保护GMC免受AGEs的损害，从而达到防治糖尿病肾病的目的。

1.2 活化多元醇代谢通路

人身体中的醛糖还原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇多路的开关，在正常的生理条件下，AR与葡萄糖结合率很低，多元醇通路处于关闭状态。而糖尿病患者的长期高血糖状态可以激活AR，激活状态的AR造成体内山梨醇的增多和NADPH的缺失，引起细胞内肌醇浓度下降，使机体的氧化能力增提，干扰细胞正常的代谢[4]。封卫毅等研究甲钴胺、格列齐特及其联合用药对链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠坐骨神经功能和多元醇代谢通路的影响。联合用药对链脲佐菌素糖尿病大鼠坐骨神经形态学改变有明显保护作用，坐骨神经传导速度明显提高，坐骨神经Na+，K+ ATP酶活性增强，醛糖还原酶活性降低，葡萄糖含量减少，结果显示，其联合用药对STZ糖尿病大鼠周围神经功能有明显的保护作用，对周围神经组织多元醇通路增强有明显的抑制作用。

1.3 蛋白激酶C活性增强

蛋白激酶C是体内一组重要的蛋白激酶，广泛存在于人体的细胞、组织和器官中，参与细胞增值、分化、信号传递等。糖尿病患者的持续高血糖使组织细胞中的DAG增加，使蛋白激酶C被激活，增加MC的NO产生，使血管扩张，肾脏血流增加，肾小球通透性增高，导致早期DN。王海颖等研究糖尿病大鼠肾皮质蛋白激酶C活性的变化及牛蒡子提取物对其影响，探讨牛蒡子粗粉及提取物治疗糖尿病肾病的作用机制。结果表明，经牛蒡子粗粉及提取物治疗后，糖尿病大鼠尿量、肾重 体重、尿白蛋白均有明显减少。牛蒡子提取物能降低胞膜PKC活性，起到对肾脏的保护作用。罗霞等[5]观察AMPK基因治疗对糖尿病大鼠肾脏的保护作用并进行相关机制研究，rAAV2介导的AMPK-CA基因治疗可能通过增加糖尿病大鼠肾脏AMPK活性，抑制mTOR信号通路，缓解基质沉积，对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。

1.4 脂肪代谢异常

糖尿病患者除了糖代谢异常外，常常伴随着脂肪代谢异常。DN患者早期以甘油三酯升高为主，伴随着病情的发展，出现蛋白尿，出现TG，GC，LDL-C均显著升高，终末期上述参数更加严重，并可出现低密度脂蛋白显著增高的现象，脂肪代谢异常是指脂肪不能正常代谢，大量蓄积沉降在身体的组织器官中，对身体的器官和组织带来损害[6]。近年来，植物多酚在预防和改善脂肪代谢紊乱等方面取得了一定进展[7]。李斐，雷雨颖[8]研究了益气养阴化瘀方辨治对糖尿病高脂血症模型小鼠的影响性，对照组给予四氧嘧啶治疗，试验服组给予益气养阴化瘀方治疗，均连续灌胃4周后观察小鼠体质量、FBG、CHO、TG、INS、C-P、HOMA-IR、IS差异性。结果显示，益气养阴化瘀方可改善糖尿病高脂血症小鼠一般体征，对糖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗有拮抗作用。贾忠辉等比较了大黄酸和辛伐他汀对糖尿病db/db小鼠脂代谢紊乱的影响以及它们对糖尿病肾病肾脏损伤的保护作用，从实验结果可以看出，大黄酸和辛伐他汀均能够改善2型糖尿病模型db/db小鼠的脂代谢紊乱，但二者疗效无明显差异；大黄酸在降血糖、降低尿白蛋白排泄量、稳定肾功能的作用、减少肾小球肥大、细胞外基质增生的作用和对TGF-β、FN表达的下调作用等主要指标都明显强于辛伐他汀。大黄酸作为一种全新的降低血脂药物，可以作为治疗糖尿病肾病的候选药物。

综上所述，肾脏血流动力学异常，氧化应激以及遗传学因素，都有可能引起DN的发生，虽然经过多年的研究，但其发病机制还没有完全阐明，该文仅仅是对近些年的研究进展进行综述，要想取得更好的治疗效果，还需要对该病进行更加深入的研究。

[参考文献]

[1] 周希静. 糖尿病肾病的治疗进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（10）：559.

[2] 李敏州，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J]. 2012， 18（22）：344-346.

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[4] 陈振宇，汤礼军. 多元醇通路与氧化应激在糖尿病慢性并发症中的关系[J].西南军医，2014，16（3）：334-336.

[5] 罗霞，邓玲艳，许文娟.腺苷酸活化蛋白激酶通过抑制mTOR信号通路缓解糖尿病大鼠肾脏细胞外基质沉积[J]. 华中科技大学学报，2015（1）：45-48.

[6] 孙晓威，姜晓艳. 非酒精性脂肪肝与慢性肾脏病关系的研究进展[J]. 检验医学与临床，2016（1）：56-58.

[7] 代燕丽， 邹宇晓，刘凡，等. 植物多酚干预脂质代谢紊乱作用机制研究进展[J]. 中国中药杂志，2015（21）：30-35.

[8] 李斐，雷雨颖. 益气养阴化瘀方辨治对糖尿病高脂血症模型小鼠影响的实验研究[J]. 中国中医基础医学杂志，2014（11）：39-40.

[9] 贾忠辉，刘志红，郑敬民，等. 大黄酸和辛伐他汀对db/db糖尿病小鼠脂代谢紊乱和肾脏保护作用的比较[J]. 肾脏病与透析移植杂志，2006（3）：38-44.

（收稿日期：2015-12-15）