氟伐他汀钠对既往冠心病患者感染衣原体后动脉硬化危险因子影响

邬小花，方波，袁晓旭

(浙江省舟山医院 心血管内科，浙江 舟山 316000)

氟伐他汀钠对既往冠心病患者感染衣原体后动脉硬化危险因子影响

邬小花Δ，方波，袁晓旭

(浙江省舟山医院 心血管内科，浙江 舟山 316000)

目的 探讨氟伐他汀钠对既往冠心病患者感染衣原体后动脉硬化危险因子的影响。方法 选取浙江省舟山医院符合纳入标准且确诊的冠心病史衣原体感染患者58例，按随机数字表法分为对照组和研究组，分别为29例，对照组予以常规治疗，研究组在常规治疗上予以氟伐他汀钠(20 mg/次，1次/天)治疗，共治疗4周为一疗程，于治疗前后采血测定血脂、血管内皮功能、基质金属蛋白酶及炎症因子水平，同时记录2组间不良反应状况。结果 相对于对照组，研究组治疗后胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C)及血脂综合指数(lipid comprehensive index，LCI)水平较低，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipid-cholesterol，HDL-C)水平较高，可溶性细胞间粘附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sI-CAM-1)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平较低，NO水平较高，基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)含量较低，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin 1 beta，IL-1β)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，Hs-CRP)及IL-6水平较低(P<0.05)；所有患者均获得随访，仅为胃肠道轻微不良反应，2组间不良率对比差异无统计学意义。结论 氟伐他汀钠能降低冠心病史衣原体感染患者血脂、基质金属蛋白酶水平，改善血管内皮功能及炎症状态，安全性高。

氟伐他汀钠；冠心病史；衣原体感染；动脉硬化危险因子

冠心病是心血管内科的常见病，多由动脉粥样硬化引起，发病率呈逐年上升趋势,对患者生活质量及预后效果影响极大。其发生、发展是多重因素共同参与的过程[1]。衣原体是呼吸道感染的病原体之一，可以导致支气管炎、肺炎、心包炎、心肌炎及心内膜炎等。据报道衣原体感染可以促进体内慢性炎性进程,从而加速动脉粥样硬化[2]。然而现阶段临床用药多以对症治疗为主，具有局限性。寻求有效的治疗药物对降低冠心病史衣原体感染患者血脂水平及动脉硬化危险程度十分关键。随着对其发病机制的不断研究进展，脂质代谢异常与冠心病史衣原体感染患者病情具有一定相关性，高TG血症的冠心病史患者对衣原体感染有易感性，促进动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展[3]。他汀类药物是临床调脂治疗的主导药物，氟伐他汀具有与其他药物之间相互作用小、安全性高的优势，起到显著抗炎作用，一定程度上降低斑块破裂可能性，降低心血管事件[4]。本次研究选取冠心病史衣原体感染患者58例，来探讨氟伐他汀钠对既往冠心病患者感染衣原体后动脉硬化危险因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取浙江省舟山医院心血管内科2014年4月～2015年7月符合纳入标准且确诊的既往冠心病衣原体感染患者58例，均符合纳入标准：①经冠状动脉造影确诊，参照中华医学会制定的《临床诊疗指南·心血管外科分册》[5]中关于冠心病的诊断标准，≥1支冠状动脉病变，冠状动脉狭窄≥50%；外周血肺炎衣原体特异性抗体CP-IgM测定阳性；②入选患者年龄58～78岁；③患者或家属配合此次研究，签订知情同意书，并能配合各项检查者；④基本资料完备，无意识障碍者；⑤经本院医学伦理委员会确认，符合伦理标准。按随机数字表法分为对照组和研究组，分别为29例，对照组予以常规治疗，其中男性19例，女性10例，年龄58～78岁，平均年龄(67.91±6.45)岁，冠心病病史5～19年，平均病程(11.83±4.41)年，冠心病类型：稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)14例，不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)10例，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)5例；研究组在常规治疗上予以氟伐他汀钠(20 mg/次，1次/天)治疗，其中男性18例，女性11例，年龄58～78岁，平均年龄(68.59±6.29)岁，冠心病病史6～20年，平均病程(12.10±4.25)年，冠心病类型：SAP 13例，UAP 11例，AMI 5例，2组间性别、年龄、病程及疾病类型等基线资料数据对比，差异无统计学意义。

排除标准：①入选患者年龄>78或<58岁；②合并肝、肾等内分泌疾病引起的高胆固醇血症者；③合并严重感染、发热、急性脑血管病、急性心肌梗死等病症者；③人院前3个月内采用调脂药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者；④近3个月内发生过创伤或行外科手术者；⑤对氟伐他汀钠内成分有明确过敏史或禁忌症者；⑥癫痫、妇女，精神障碍不能正常交流患者；⑦未遵医嘱服药，疗效判定不明确者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：治疗期间行常规肝肾功能检测,入组前1周停用其他对疗效有影响的药物，对照组予以常规治疗，参照中国科协第242次青年科学家论坛专家组制定的《冠心病患者多重危险因素的评估与控制专家共识》[6]和中华医学会制定的《抗菌药物临床应用指导原则》[7]，包括扩冠治疗、抗血小板聚集及降压治疗，根据衣原体感染程度予以阿奇霉素短期治疗；研究组在常规治疗上予以氟伐他汀钠治疗，氟伐他汀钠胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20010518)20 mg口服，1次/天，2组共治疗4周为一疗程，治疗期间戒烟戒酒，清淡饮食，注意所有患者血压、呼吸、心率、尿量等改变情况。

1.2.2 血液学指标测定：于治疗前及治疗1疗程后采空腹肘静脉血5 mL，离心机下3000 r/min离心10 min，收集上层清液，-20 ℃低温保存待测。

① 血脂水平测定：包括胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipid-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C)及血脂综合指数(lipid comprehensive index，LCI)含量，HDL-C、LDL-C采用选择性抑制法，TC、TG采用酶比色法，以上指标均采用日立7600全自动生化分析仪测定，血脂综合指数计算公式为LCI=TC×TG×LDL-C/HDL-C。

② 血管内皮功能指标：可溶性细胞间粘附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sI-CAM-1)采用酶联免疫吸附试验(Elisa)测定，试剂盒由北京晶美生物技术有限公司提供，内皮素-1(endothelin-1，ET-1)采用放射免疫法进行测定，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，一氧化氮(NO)采用硝酸还原酶法测定，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，完全参照试剂盒要求进行。

③ 基质金属蛋白酶：包括基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)，均采用酶联免疫吸附试验(Elisa)测定，MMP-1、MMP-9试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，TIMP-1试剂盒由美国R&DSystem公司提供，完全参照试剂盒要求进行。

④ 炎症标志物测定：包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin 1 beta，IL-1β)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，Hs-CRP)及白介素6(IL-6)，Hs-CRP采用免疫透射比浊法测定,TNF-α、IL-1β、IL-6采用酶联免疫吸附试验(Elisa)测定，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，完全参照试剂盒要求进行。

1.2.3 安全性分析：记录患者肝肾功能、血常规及心电图检测，观察并记录不良反应状况。

2 结果

2.1 2组间血脂水平测定状况 相对于治疗前，2组治疗后TC、TG、LDL-C及LCI水平降低，HDL-C升高(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后TC、TG、LDL-C及LCI水平较低，HDL-C较高(P<0.05)。见表1。

表1 2组间治疗前后血脂水平测定状况对比±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组间血管内皮功能指标状况 相对于治疗前，2组治疗后sI-CAM-1、ET-1水平降低，NO水平升高(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后sI-CAM-1、ET-1水平较低，NO水平较高(P<0.05)。见表2。

表2 2组间治疗前后血管内皮功能指标状况对比±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组间基质金属蛋白酶含量 相对于治疗前，2组治疗后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量降低(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量较低(P<0.05)。见表3。

表3 2组间治疗前后基质金属蛋白酶含量对比±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组间炎症标志物测定状况 相对于治疗前，2组治疗后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平降低(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平较低(P<0.05)。见表4。

表4 2组间治疗前后炎症标志物测定状况对比±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.5 安全性分析 所有患者均获得随访，无病例脱落现象，2组间不良反应轻微，体格检查及肝肾功能、血常规及心电图检测均处于正常范围之内，仅表现为胃肠道轻微反应，对照组恶心3例，腹泻2例；研究组4例恶心呕吐，2例头痛，经对症处理或自行缓解，对研究未产生影响。2组间不良率数据对比，差异无统计学意义。

3 讨论

随着生活水平及生活方式的不断改善，冠心病不断危害着人民的健康安全，衣原体感染对冠心病病情恶化及心血管急性事件的出现具有关键的意义[8]。其发病并机制十分复杂，可能与衣原体感染后导致免疫复合物沉积于血管壁,造成血管局部损伤，再加上血脂功能紊乱协同促进炎症因子分析具有一定关系。不良的饮食方式与冠心病的发生率密切相关，高血脂是动脉粥样硬化的高危因素，炎症和支原体感染在动脉粥样硬化进程中也起到推动作用。据报道衣原体感染能增加血脂紊乱者患冠心病的危险性,上述影响对女性血脂紊乱危害更为严重[9]。因此对于临床冠心病降低心血管事件，可以从解决血脂代谢异常的角度出发，采取积极有效的治疗及预防措施。现阶段，疗效显著且安全高的降脂方案以他汀类药物为主，选择合适的他汀类降脂药物成为临床治疗的重点课题[10]。氟伐他汀钠是人工合成他汀类降脂药，能够竞争性阻断胆固醇(TC)合成的限速酶，进而有效调节血脂水平。然而临床关于氟伐他汀钠对既往冠心病患者感染衣原体后动脉硬化危险因子影响的文献报道较少。

血管内皮细胞是感觉与效应细胞，内皮功能失调时，内皮细胞分泌各种因子引起体内NO、ET-1等各种物质的变化,其含量可以用来反映血管内皮功能[11]。冠心病史衣原体感染患者外周血sICAM-1含量增高，其冠脉病变程度越严重,表明ICAM-1介导的炎症反应与动脉粥样硬化具有一定相关性[12]。氟伐他汀具有较短的清除半衰期及唯一无活性的循环代谢产物，在治疗高脂血症的同时,具有良好的内皮保护作用[13]。对本次研究结果进行分析，经氟伐他汀钠治疗后血管内皮指标如sI-CAM-1、ET-1、NO均得到改善，说明氟伐他汀钠对于冠心病史衣原体感染患者血管内皮具有保护作用。

基质金属蛋白酶类物质是细胞外基质代谢过程中重要的蛋白酶,可以降解细胞外基质，反映动脉粥样硬化斑块程度，冠心病患者体内MMP-1、MMP-9含量显著升高[14]。另外衣原体感染可以诱导细胞因子表达,损伤内皮细胞,促进动脉粥样斑块进展[15]。已有较多文献报道显示他汀类药物的心血管保护效应比降脂作用出现早，氟伐他汀可能通过抑制基质金属蛋白酶的水平而发挥抗炎作用[16]。对本次研究结果进行分析，经氟伐他汀钠治疗后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量较低(P<0.05)，说明氟伐他汀钠能降低冠心病史衣原体感染患者MMP-1、MMP-9及TIMP-1水平，提高斑块稳定性，促进预后。

现阶段支原体感染对冠心病的作用机制逐渐引起人们重视[17]，据报道慢性肺炎衣原体感染和炎症反应与冠心病病情进展具有一定的相关性，以Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α含量增多为主[18]。在炎症过程中，支原体感染与血脂功能紊乱具有相互协同作用，共同导致冠心病史衣原体感染动脉粥样硬化的发生、斑块破裂[19]。因此降低血脂水平对于缓解冠心病肺炎衣原体感染炎症状态十分重要。据报道氟伐他汀钠具有抑制平滑肌细胞增殖和聚集、减轻炎症反应等调脂外作用[20]。对本次研究结果进行分析，经氟伐他汀钠治疗后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平较低(P<0.05)，说明氟伐他汀钠能缓解冠心病肺炎衣原体感染炎症状态，起到抗炎作用。

本次研究发现氟伐他汀钠能降低冠心病史衣原体感染患者血脂水平，改善血管内皮功能及炎症状态，安全性高。然而本次研究时间、样本数有限，关于氟伐他汀钠对冠心病史衣原体感染患者血管内皮功能、基质金属蛋白酶及炎症因子的影响需要循证医学来证实。

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(编校：王俨俨)

Effect of fluvastatin sodium on the risk factors of atherosclerosis in previous coronary heart disease after infection with chlamydia pneumonia

WU Xiao-huaΔ, FANG Bo, YUAN Xiao-xu

(Deparment of Vasculocardiology, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of fluvastatin sodium on the risk factors of atherosclerosis in patients with previous coronary heart disease.Methods58 cases meeting the inclusion criteria and diagnosed coronary heart disease history of chlamydial infection were selected and randomly divided into study group and control group, 29 cases in each group, the control group were given routine treatment, study group on the basis of conventional treatment of fluvastatin sodium(20 mg pertime, once daily) treatment.A total of 4 weeks treatment for a course, the blood lipid and vascular endothelial function, matrix metalloproteinases and inflammatory factor levels were determined before and after treatment, and adverse reactions were recorded between the two groups.ResultsCompared with the control group, the total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) and lipid comprehensive index(LCI) in study group after treatment were lower, the high density lipid-cholesterol(HDL-C) was higher, the soluble intercellular adhesion molecule-1(sI-CAM-1) and endothelin-1(ET-1) were lower, the NO was higher, matrix metalloproteinase-1(MMP-1), MMP-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1) were lower, and tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin 1 beta(IL-1β), high-sensitivity c-reactive protein(Hs-CRP) and IL-6 were lower(allP<0.05).All patients were followed up, only slight gastrointestinal adverse reaction, there was no significant difference in adverse reactions between the two groups.ConclusionThe fluvastatin sodium can reduce the blood lipid, the level of matrix metalloproteinases, improve vascular endothelial function and inflammatory state, with high safety.

fluvastatin sodium; a history of coronary heart disease; chlamydia infection; risk factors of atherosclerosis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.018

邬小花，通信作者，女，博士，住院医师，研究方向：心脏疾病，E-mail：xiaoxiaohua113@126.com。

R541.4；R518

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