曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者血清肌钙蛋白T、心肌酶及P波离散度的影响

吴一凡，陈达开Δ，郑祥，叶小嬉嬉

(1.温州市中西医结合医院 心血管内科，浙江 温州 325000；2.温州市中西医结合医院 妇产科，浙江 温州 325000)

曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者血清肌钙蛋白T、心肌酶及P波离散度的影响

吴一凡1，陈达开1Δ，郑祥1，叶小嬉嬉2

(1.温州市中西医结合医院 心血管内科，浙江 温州 325000；2.温州市中西医结合医院 妇产科，浙江 温州 325000)

目的 探究曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者血清心肌特异性肌钙蛋白T (troponin T，TnT)、心肌酶及P波离散度的影响。方法 收集温州市中西医结合医院心血管内科收治的充血性心衰患者89例，根据随机对照表分为对照组和试验组，其中试验组45例，对照组44例，2组患者均给予常规对症治疗药物，试验组在此基础上应用曲美他嗪联合辛伐他汀治疗，密切监护患者血常规、肝肾功能以及心电图，治疗结束后对比分析2组左室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、6 min步行试验、血清肌钙蛋白T、心肌酶及P波离散度影响研究。结果 与对照组相比，试验组临床总有效率较高(P<0.05)，LVEDD较低(P<0.05)，LVEF、6 min步行试验距离较高(P<0.05)，血清TnT水平较低(P<0.05)，肌酸激酶 (creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶 (creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平较低(P<0.05)，P波最大宽度(Pmax)、最小宽度(Pmin)、P波离散度(Pd)水平较低(P<0.05)。结论 曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者优于常规治疗，提升左心室射血分数，改善心功能，缓解病情发展，预防心肌重构，阻止病情的进一步恶化，改善临床症状。

曲美他嗪；辛伐他汀；充血性心衰患者；血清肌钙蛋白T；心肌酶；P波离散度

充血性心力衰竭(congestive heart failure ,CHF)是一种心血管疾病发展至终末阶段而表现为心功能不全的综合征，机体出现心脏收缩和舒张功能障碍，静脉回血量不足无法排出心脏[1]。CHF临床常见心慌气短、心悸、呼吸困难以及急性肺水肿等症状和体征[2]，严重者可出现神经兴奋、营养不良、消瘦以及恶病质等，常见于65岁以上的老人，人群内发病率约为6%～10%[3]。随着人口老龄化加剧，CHF发病呈逐年增高趋势，严重威胁患者生命健康。研究显示，曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者临床疗效显著，明显改善患者不适[4]。P波离散度、血清肌钙蛋白T及心肌酶谱作为心肌细胞受损的特异性指标，对心血管疾病诊断、治疗以及预后效果具有重要预测价值[5]。本研究评价曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者血清肌钙蛋白T、心肌酶及P波离散度影响，为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2015年7月温州市中西医结合医院心血管内科收治的充血性心衰患者89例，男性57例，女性32例，年龄43～79岁，平均年龄(63.74±4.14)岁，参照纽约心脏协会(NYHA)心功能分级[6]，其中Ⅲ级42例，Ⅳ级47例。采用随机数字分配法，随机分配为试验组与对照组，其中试验45例，男性30例，女性15例，年龄44～79岁，平均年龄(64.63±8.14)岁；对照组44例，男性27例，女性17例，年龄43～78岁，平均年龄(63.01±8.35)岁，2组患者性别、病程、年龄以及病情等一般资料比较差异无统计学意义。患者自愿参与本实验，并签署知情同意书。

纳入标准: ①符合Framingham心力衰竭诊断标准[7]：阵发性的夜间呼吸困难，颈静脉怒张，肺水肿，心界扩大，急性肺水肿，第三心音奔马律，肺部罗音，静脉压增高>16 cmH2O；②踝部水肿，夜间咳嗽，活动后呼吸困难，肝肿大，胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3，循环时间>25 s，肝颈静脉返流征阳性，心动过速；治疗后5 d体质量降低4.5 kg。

排除标准:①有药物过敏史；②合并严重肝、肾功能不全；③已接受免疫抑制剂治疗者；④合并急性心肌梗死；⑤合并风湿免疫性疾病；⑥合并恶性肿瘤；⑦合并癫痫等神经系统疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：参照急慢性心力衰竭诊断和治疗指南，2组患者均低盐低脂低糖饮食，医护人员选择合理方案治疗，并给予降血压、吸氧、利尿、维持电解质平衡等对症治疗，实施抗菌、硝酸酯类、β受体拮抗剂、强心剂、利尿剂以及抗血小板制剂等常规对症治疗药物，2组患者均服用金华康恩贝洋地黄毒苷片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H33021566)，6～8 h/次，0.05～0.1 mg/d；试验组应用曲美他嗪[远大医药(中国)有限公司，国药准字H20083806]联合辛伐他汀(浙江普洛康裕制药有限公司，国药准字H20063389)治疗，曲美他嗪60 mg/24 h，tid，1片/次，三餐时服用；辛伐他汀40 mg/d晚间服用，连续治疗8 w，改为辛伐他汀(20 mg/d)+曲美他嗪(20 mg，3次/天)，疗程6个月。

1.2.2 观察指标：于治疗前以及治疗后6个月根据NYHA标准对心功能分级进行评定，应用超声心动图检测左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)以及左室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)；进行6 min步行试验：平直道路里尽可能快的行走，观察并记录6 min内的最大步行距离。

1.2.3 疗效评定标准：疗效评定参照《心血管病治疗指南和建议》[8]中的相关标准：症状和体征完全消失，心电图基本恢复正常，心功能Ⅰ级为显效；临床症状和体征明显改善，心电图ST段于治疗前压相比低于0.05 mV，心功能Ⅰ级或Ⅱ级证实为有效；症状和体征无改善或加重，心功能分级仍未Ⅲ级、Ⅳ级为无效。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

1.2.4 肌钙蛋白T、心肌酶谱水平检测：使用无菌抗凝管采取患者空腹外周静脉血5 mL并静置30 min后以3000 r/min的速度离心15 min，取上清液，放置于-70 ℃冰柜内冷冻保存。采用人心肌特异性肌钙蛋白T(troponin T ,TnT)ELISA试剂盒，实施免疫散射比浊法检测TnT水平；采用人肌酸激酶(creatine kinase,CK)ELISA试剂盒、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme ,CK-MB)试剂盒与乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase ,LDH)检测试剂盒，实施ELISA法检测CK、CK-MB、LDH水平。

1.2.5 P波离散度检测:患者取仰卧位，嘱自由平稳呼吸，确保呼吸频率、心率以及PR间期等均与平素相近，擦拭干净放置导联处皮肤，降低肌电干扰，实施标准12导联心电图检查，纸速50 mm/s，每个导联测量P波时限，并取3个清晰图形取平均值为该导联P波持续时间，测量最少8个导联，采用心电图自动分析软件进行P波最大宽度(Pmax)与最小宽度(Pmin)检测，Pd是Pmax与Pmin的差值。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗后，试验组临床总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 临床观察指标比较 治疗前2组患者 LVEF、 LVEDD 和6 min步行试验距离比较无统计学差异。治疗后2组LVEDD下降(P<0.05)， LVEF、6 min步行试验距离升高(P<0.05)，与对照组相比，试验组LVEDD较低(P<0.05)， LVEF、6 min步行试验距离较高(P<0.05)。见表2。

组别 例数时间LVEF(%)LVEDD(mm)6min步行试验(m)对照组44治疗前35 95±3 7556 88±7 58224 64±30 64治疗后41 74±3 95∗50 16±4 96∗260 64±33 02∗试验组45治疗前36 84±3 5856 64±7 74225 74±29 84治疗后50 63±4 63∗#48 54±5 85∗#321 64±41 65∗#

*P<0.05,与治疗前相比，compared with the pre-treatment；#P<0.05,与对照组比较，compared with control group

2.3 血清肌钙蛋白T、心肌酶水平比较 治疗前，2组血清TnT、CK、CK-MB、LDH水平比较差异无统计学意义；治疗后，2组血清TnT、CK、CK-MB、LDH水平下降(P<0.05)，且试验组更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清肌钙蛋白T水平比较 ±s)

*P<0.05,与治疗前相比，compared with the pre-treatment；#P<0.05,与对照组比较，compared with control group

2.4 P波离散度比较 治疗前2组患者Pmax、Pd、Pmin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组Pmax、Pd、Pmin水平下降(P<0.05)，且试验组Pmax、Pd、Pmin水平较低(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者P波离散度水平比较

*P<0.05,与治疗前相比，compared with the pre-treatment；#P<0.05,与对照组比较，compared with control group

3 讨论

各类心血管疾病晚期的共同结局为充血性心力衰竭(CHF)，患者出现心室泵血低下，可见肺淤血、心排血量降低，机体各种体液指标发生改变，长期的CHF诱发心脏结构及功能不断受损，到一定程度后引起心室重构[9]。我国充血性心力衰竭年患病率为5.5/10万，总患病人数超过40万人，并随着人口老龄化呈逐年升高趋势，严重影响患者正常生活以及生命健康。患者出现机体各项功能减退，体质减弱，营养状况逐渐变差，耐药性低，用药收到多种因素限制。

临床常规药物利尿剂、β受体拮抗剂、强心剂以及洋地黄等可改善患者症状，缓解心功能障碍，但是长期应用疗效较差，病情易复发。曲美他嗪是一种抗心绞痛药物，具有维持细胞在缺氧或缺血情况下正常的能量代谢，抑制游离脂肪酸代谢，提高乳酸的利用率，保护离子泵的正常功能，钠-钾流运转正常，阻碍心肌细胞内氧自由基产生，预防心肌内中性粒细胞浸润作用[10]。他汀类药物是新型羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降血脂，抑制动脉粥样硬化的作用[11]，辛伐他汀是一线他汀类药物，临床降血脂疗效显著，已证实其可通过阻碍内源性胆固醇的合成，抑制CHF患者的炎症反应，预防心肌重构的发生。学者通过大量临床研究发现，曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者临床疗效显著，降低住院率以及住院天数，通过干预心肌能力中的代谢环节，改善心肌功能修复，改善患者临床症状和体征，预防心肌重构。本研究结果显示，试验组临床总有效率较对照组高，LVEDD较低(P<0.05)， LVEF、6 min步行试验距离较高(P<0.05)，证实曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者优于常规治疗，提升左心室射血分数，降低左室舒张末期内径，有效阻止病情的进一步恶化，改善临床症状。

肌钙蛋白T(TnT)是一种存在于横纹肌的高效调节蛋白，抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，通过对钙控制肌肉收缩[12]。机体出现心肌损伤时，TnT与原肌球蛋白结合后大量释放入血，心肌受损程度与血清TnT水平呈正相关。已有研究证实，充血性心力衰竭患者较正常健康者血清TnT水平明显升高，可以作为应心肌损伤以及受损程度的主要指标[13]。心肌酶谱CK、CK-MB、LDH大量存在于心肌细胞中，心肌受损越严重，CK、CK-MB、LDH入血水平越高，是在心肌及骨骼肌中含量以及变化较高的指标，对临床综合检测价值高。结果显示，治疗后试验组血清TnT水平明显低于对照组，CK、CK-MB、LDH水平较低(P<0.05)，证实曲美他嗪联合辛伐他汀可以降低充血性心衰患者血清肌钙蛋白、心肌酶谱水平，进而改善心功能，缓解病情发展。

1998年Dilaveris等研究人员首次提出P波离散度，是反应心房内存在部位依从性非均质电活动的新观念，通过计算P波最大时限与P波最小时限的差值得出。当患者P波离散度(Pd)超过40 ms时，证实心房出现心律失常，心肌细胞受损，患者可能出现心肌缺血、心房肌纤维化以及心力衰竭等，有效预测房性心律紊乱以及心功能状况。曾有研究显示，充血性心衰患者出现心律失常，不同部位心房电活动的心电向量以及弥散度出现显著差异，随病情加重引起P波离散度增高，有效区分高危人群。本研究显示，与对照组相比，试验组Pmax、Pd、Pmin水平较低(P<0.05)，证实曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者，降低P波离散度，改善心功能，预防心率失常以及心肌重构。

本研究证实了曲美他嗪联合辛伐他汀对充血性心衰患者优于常规治疗，提升左心室射血分数，降低左心室舒张末期内径、血清肌钙蛋白、心肌酶谱水平、P波离散度，改善心功能，缓解病情发展，预防心肌重构，阻止病情的进一步恶化，改善临床症状。后续研究中，可以从药理学方面或动物实验研究方面出发，为本研究结果提供更加可靠的证据。

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(编校：王俨俨)

2016中国生化药物前沿-精准医学·创新药物学术论坛暨《中国生化药物杂志》编委会年会会议通知

由中国药学会生化与生物技术药物专业委员会、北京大学药学院、浙江大学药学院、分子肿瘤学国家重点实验室、天然药物及仿生药物国家重点实验室、医视界共同主办，《中国生化药物杂志》和北京数字时代科技有限公司共同承办的“2016中国生化药物前沿-精准医学·创新药物学术论坛暨《中国生化药物杂志》编委会年会”将于2016年12月8日-10日在北京召开。

一、大会组织

主办单位：

中国药学会生化与生物技术药物专业委员会

北京大学药学院

浙江大学药学院

分子肿瘤学国家重点实验室

天然药物及仿生药物国家重点实验室

医视界

承办单位：

《中国生化药物杂志》

北京数字时代科技有限公司

大会主席：詹启敏

大会副主席(按姓氏笔画排列)：于荣敏 王凤山 李利民 刘昭前 江 明 孙晓波 陈枢青 邱小波

陈晓光 邵荣光 范慧红 药立波 凌沛学 黄 镜 彭小忠 潘景轩

二、大会网站：2016fafbp.cbcpharm.com

三、联系方式

学术联系人：吴 茜 010-84280076-8720；13581939531

学术邮箱：wuxi@cyberzone.cn

会务联系人：田小娟 010-84280076-8932；13810336853

徐 艳010-84280076-8956：13810335932

会务邮箱：tianxiaojuan@cyberzone.cn

Effect of trimetazidine joint simvastatin on serum troponin T, myocardial enzymes and P dispersion in congestive heart failure

WU Yi-fan1, CHEN Da-kai1Δ, ZHENG Xiang1, YE Xiao-xixi2

(1. Department of Cardiovascular Internal Medicine, Wenzhou City Hospital of traditional Chinese medicine and Western medicine, Wenzhou 325000, China; 2. Department of Obstetrics and Gynecology, Wenzhou City Hospital of traditional Chinese medicine and Western medicine, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo explore the effect of trimetazidine joint simvastatin on serum (troponin T)TnT, myocardial enzymes and P dispersion in congestive heart failure.Methods89 cases of patients with congestive heart failurein our hospital were randomly divided into control group and experimental group, 45 cases in test group and 44 cases in control group.All

symptomatic treatment. The test group received trimetazidine joint simvastatin. The blood routine, liver and kidney function and electrocardiogram were monitored closely during treatment. The left ventricular ejection fraction (LVEF),left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), 6 min walking test, serum troponin T, myocardial enzymes and P dispersion were detected in two groups.ResultsCompared with control group, the total effective rate was higher than control group (P<0.05), LVEDD was lower (P<0.05), LVEF, 6 min walking distance test was higher (P<0.05), serum levels of TnT was lower(P<0.05), CK, CK - MB, LDH levels were lower (P<0.05),Pmax,Pmin, Pd levels were lower (P<0.05).ConclusionTrimetazidine joint simvastatin is superior to the conventional treatment in patients with congestive heart failure, improve left ventricular ejection fraction, improve heart function, alleviate disease progression, prevent from myocardial remodeling and further deterioration of the disease and improve the clinical symptoms.

trimetazidine; simvastatin; congestive heart failure; troponin T; myocardial enzyme; P dispersion

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.15

吴一凡，男，硕士，住院医师，研究方向：中西医结合心血管内科，E-mail：wenzhouwyf@163.com；陈达开，通信作者，男，硕士，主任医师，研究方向：心血管疾病介入治疗，E-mail：zjcdk006@sina.com。

R541.6

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