乌龙蠲痹汤内服外敷治疗类风湿性关节炎的临床效果及对细胞因子IL—17、IL—35的影响研究

崔樱　高晖　胡美兰　戴建华　付晓乐

【摘要】 目的：观察乌龙蠲痹汤内服外敷治疗RA的临床效果及对细胞因子IL-17、IL-35的影响。方法：选取笔者所在医院中医科住院部2013年7月-2014年12月收治的75例符合纳入标准的RA患者，根据患者纳入观察的先后排序，将其分为观察组38例和对照组37例，两组均接受西医常规治疗，观察组另予以乌龙蠲痹汤内服外敷治疗，对比两组患者的临床疗效和实验室指标。结果：观察组总有效率达97.1%，略高于对照组的91.4%；两组患者治疗后ESR、CRP、RF均有不同程度降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后组间对比显示，观察组的ESR和CRP均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗后IL-17均降低，而IL-35则均升高，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后组间对比显示，观察组的IL-17低于对照组，而IL-35则高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：采用乌龙蠲痹汤内服外敷治疗类风湿性关节炎能进一步提高临床疗效，尤其是提高临床显效率，改善炎症反应，其机制可能与中药治疗后能降低机体的IL-17，并提高IL-35有关。

【关键词】 类风湿性关节炎； IL-17； 细胞因子

中图分类号 R593.22 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2016）9-0051-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.9.028

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以患者双手、腕、膝、踝、足关节的对称性多关节滑膜及其周围组织的异常增生和关节进行性破坏为主要特点，未经正确治疗的患者可迁延不愈，甚至导致关节畸形，是造成患者残疾的主要疾病之一，严重影响患者及其家庭生活。中医药治疗本病历史悠久，疗效确切，但作用机制尚未完全明了，以往的研究指标多关注血沉、C-反应蛋白，随着细胞因子研究的进展，白细胞介素-6（IL-6）被广泛研究，不少学者发现，RA患者血清及关节液中IL-6浓度升高[1]。IL-17和IL-35是近年来发现的细胞因子家族中的新成员。为进一步探讨中医药治疗RA的作用机制，笔者开展了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院中医科住院部2013年7月-2014年12月收治的RA患者75例，根据患者纳入观察的先后排序，分为观察组38例和对照组37例。观察组：男15例，女23例；年龄18～69岁，平均（48.7±11.3）岁；病程5～57个月，平均（38.9±10.7）个月。对照组：男13例，女24例；年龄18～70岁，平均（47.9±10.8）岁；病程4～59个月，平均（39.2±9.9）个月。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

符合中华医学会风湿病学分会2010年制定的《类风湿关节炎的诊断及治疗指南》中相关诊断标准，同时参照《中药新药临床研究指导原则》中医辨证为寒湿痹阻型，临床表现为：关节疼痛肿胀、肢寒畏冷、晨僵、有沉重感，舌淡苔白，脉弦紧[2-3]。

1.3 排除标准

合并有其他严重内脏疾病；精神病患者或有意识障碍者；对应用药物过敏者；年龄<18岁或>70岁的患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 患者接受西医抗风湿治疗，口服来氟米特（河北万岁药业有限公司生产，国药准字H20080054，规格：20 mg/片），1片/次，1次/d；口服甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字 H31020644，规格：2.5 mg/片），3片/次，1次/周；口服尼美舒利（广州白云山制药股份有限公司生产，国药准字H20000284，规格：0.05 g/片），2片/次，2次/d。患者连续治疗30 d为一疗程，连续治疗两个疗程，根据患者有无不良反应适当调整药物剂量。

1.4.2 观察组 观察组在对照组基础上加用自拟乌龙蠲痹汤治疗，药物组成：乌药20 g、地龙10 g、羌活10 g、独活10 g、桂枝10 g、秦艽10 g、川芎10 g、当归10 g、黄芪30 g、雷公藤10 g、甘草10 g，若见患者发热明显加石膏20 g、知母10 g；见腰膝酸软加熟地20 g、桑寄生10 g；口咽干燥加生地15 g、女贞子15 g。中药每日1剂，水煎分早晚两次温服，煎后药渣布包趁热外敷，温度控制在45 ℃～60 ℃，时间15～20 min。中药方根据症型适时辨证加减，疗程同对照组。

1.5 观察指标

所有患者均于治疗前后分别进行症状和各项指标的对比检查。疗效指标包括关节疼痛、肿胀及晨僵时间等主要症状和体征，实验室检查包括红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、细胞因子（IL-17和IL-35），疗效指标的检查由管床医生完成，实验室指标由检验科严格按照操作说明进行。

1.6 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》，拟定相关标准，显效：关节疼痛、肿胀及晨僵时间等症状、体征积分减少≥70%，各项实验室指标正常或接近正常；有效：关节疼痛、肿胀及晨僵时间等症状、体征积分减少30%～69%，各项实验室指标有所改善；无效：关节疼痛、肿胀及晨僵时间等症状、体征积分减少<30%，关节活动无改变，各项实验室指标正常或接近正常无改善[3]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学处理

采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均未见明显不良反应而退出本试验者，但因观察时间较长，患者因自身原因退出，未纳入最终统计，观察组退出4例，对照组退出2例。

2.1 两组疗效对比

观察组总有效率为97.1%，对照组为91.4%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。

2.2 两组患者实验室指标对比

两组患者治疗后ESR、CRP、RF均有不同程度降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后组间对比显示，观察组的ESR和CRP均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表2。

2.3 两组患者细胞因子对比

两组患者治疗后IL-17均降低，而IL-35则均升高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后组间对比显示，观察组的IL-17低于对照组，而IL-35则高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表3。

3 讨论

RA是一种复杂的慢性、系统性和炎性的自身免疫性疾病，其特征性病理变化是滑膜增生、软骨及骨破坏，其中，滑膜细胞及组织中浸润的炎性细胞产生的大量细胞因子、抗原、及黏附分子等参与RA病理过程[4]。RA患者在非活动期，炎症反应较轻微，ESR和CRP增高不明显，但ESR和CRP的增高与RA疾病的活动有一定关系，当RA患者进入活动期时，机体存在明显的炎症反应，ESR、CRP和RF都将明显升高，因此临床中往往将ESR、CRP和RF作为必查的指标，且在一定程度上能够反映患者的病情，对疗效和预后的判断亦有重要的参考价值[5]。

白细胞介素这一类细胞因子是近些年各类疾病机理研究的热点，尤其是IL-6，很多学者研究均证明IL-6是一种在免疫应答、急性期反应及造血功能的调节中均具有重要作用的多功能细胞因子，能够诱导免疫细胞的增殖及调节分化，在RA疾病的发生发展中亦起着重要作用[6]。

以往研究显示，RA患者体内存在高浓度的TNF-α，IL-1β等炎症性细胞因子，二者的浓度与RA病情严重程度呈正相关；而作为Th17细胞的主要效应细胞因子IL-17则可刺激外周血单个核细胞来源的巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β，在T细胞介导的免疫反应中对T细胞的活化起重要作用[7]。而IL-35是近年来新发现的具有免疫抑制功能的细胞因子，它与TGF-β、IL-10一样，对效应性T细胞和炎性细胞因子分泌产生抑制作用，尤其能显著抵制Th17细胞的分化和功能，降低IL-17的水平和作用[8]。因此，笔者选取了IL-17和IL-35这一对细胞因子作为观察指标。

目前西医在治疗RA患者急性发作时主要是应用非甾体抗炎药、抗风湿药和糖皮质激素等，但不良反应较大，且疗效有限[9]。中医认为RA属痹证范畴，历代医家称之为“历节”、“顽痹”、“筋痹”“、骨痹”等，《类证治裁·痹证》曰：“诸痹，皆由营卫先虚，膝理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞、气血凝涩，久而成痹。”这说明正气虚是本病发生的内因，而风寒湿邪侵袭则为发病的诱因，因此，本病的中医治疗当祛风除湿、扶正驱邪。

笔者自拟乌龙蠲痹汤以清代名医程钟龄的蠲痹汤为基础方加减，方擅祛风除湿，蠲痹止痛；另加散寒之乌药，通络之地龙、雷公藤，使寒从经络而散；气通则血活，血活则风散，又以黄芪、川芎、当归补气行血，活血和营；再临证加减，诸药共奏益气活血、祛风降湿之效。最后又用煎药后的药渣做药包趁热外敷，使药效直接作用于局部，以增强疗效。

笔者研究显示，采用乌龙蠲痹汤内服外敷治疗类风湿性关节炎能进一步提高临床疗效，尤其是增加临床显效率，改善炎症反应，其机制可能与中药治疗后能降低机体的IL-17，并提高IL-35有关。当然，RA的发生与多种细胞因子密切相关，是多种细胞因子协同作用的结果，笔者因条件限制而只选择了IL-17和IL-35一对细胞因子，对其他细胞因子的影响还有待于更进一步的研究。

参考文献

[1]李涛，杨立，王志平，等.IL-6基因多态性与类风湿性关节炎易感性关系的系统评估[J].重庆医学，2014，43（36）：4887-4890.

[2]中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎的诊断及治疗指南[J].中华风湿病杂志，2010，14（4）：265-270.

[3]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：342-345.

[4]邢彤，李鞍英，陈卫莉.风湿宁五号方辨治类风湿性关节炎疼痛症状急性加重的临床研究[J].中国中医急症，2015，24（1）：47-48，87.

[5]彭秀峰，冷文飞，郭淮铨，等.风湿通痹膏外敷治疗类风湿关节炎的临床观察[J].风湿病与关节炎，2014，3（11）：11-14.

[6]李巧林，樊斗霜，牛彦红，等.细胞因子在类风湿性关节炎中的作用[J].甘肃医药，2014，33（11）：847-849.

[7]粟深伟，陆进明，盛君，等.类风湿关节炎患者血清白介素-33、白介素-35表达及其临床意义[J].皖南医学院学报，2012，31（6）：450-452.

[8]韩依轩，邱虹，舒荣，等.白介素-17与类风湿关节炎的相关性研究[J].北京医学，2010，32（7）：573，575.

[9]吴志强，张剑勇，陶加平，等.药物加天灸发泡法治疗类风湿性关节炎细胞因子影响的临床研究[J].中医学报，2013，28（6）：915-917.

（收稿日期：2015-11-10）