复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌效果的系统评价

马金丽，艾兰·塔拉干，吴涛，陆明

（新疆医科大学附属中医医院肿瘤一科，新疆乌鲁木齐　830000）



复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌效果的系统评价

马金丽，艾兰·塔拉干，吴涛，陆明

（新疆医科大学附属中医医院肿瘤一科，新疆乌鲁木齐830000）

摘要：【目的】系统评价复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。【方法】计算机检索维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI-CJFD）、万方数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed等数据库2005-2015年间有关复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌的随机对照试验（RCTs）。由2位研究者独立评估纳入研究的质量，提取文献资料，并采用RevMan5.2软件进行Meta分析。【结果】共纳入19项RCTs，涉及病例1404例。Meta分析结果显示：复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌的总有效率、生活质量改善率及其改善骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤、神经毒性等的效果均优于单纯化疗，差异均有统计学意义（P＜0.01）。发表偏倚分析结果显示，有效率和生活质量的漏斗图两侧均呈不对称分布，可能存在发表偏倚。【结论】复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌可明显提高近期疗效，改善患者的生活质量，且安全性较好。

关键词：晚期结肠癌；晚期直肠癌；复方苦参注射液；系统评价

近年来，随着生活环境和饮食习惯的改变，我国结直肠癌人口数量逐年增长。结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一，死亡率排在恶性肿瘤的前列，尤其是晚期结直肠癌患者，调查显示其中位生存期仅为4～5个月［1-2］。目前，对于晚期不能手术的结直肠癌患者，化疗是延长患者生存期的主要手段之一，临床上常采用奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶组成的化疗方案。然而，由于药物具有一定的毒副作用，一部分患者因难以耐受而最终选择放弃治疗［3］。因此，通过辅助治疗减轻化疗的不良反应，提高疗效显得尤为重要。随着中医药研究在该领域的不断深入，越来越多学者发现将中西医作为辅助治疗在改善晚期结直肠癌患者的生活质量和减轻放疗痛苦方面具有一定优势［4］。其中，复方苦参注射液在临床上已广泛应用于晚期结直肠癌患者化疗的辅助治疗，其临床疗效得到广大学者的认可，但是目前还缺少对该药系统的循证医学评价。因此，本研究应用Meta分析客观评价在化疗治疗晚期结直肠癌过程中运用复方苦参注射液的有效性和安全性，旨在明确复方苦参注射液的辅助疗效。现报道如下。

1　资料与方法

1.1文献纳入标准与排除标准

1.1.1研究类型纳入随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），只要提及“随机分组”的均可纳入研究。

1.1.2研究对象（1）纳入标准：经病理/细胞学检查确诊为Ⅲ、Ⅳ期结肠癌或直肠癌患者；生活质量Karnofsky评分（KPS）≥50分；预计生存期＞3个月；血常规、肝肾功能及心电图无明显异常，无明显化疗禁忌症。（2）排除标准：合并其他恶性肿瘤；除复方苦参注射液以外还联合使用了其他中药；结直肠癌术后化疗者。

1.1.3干预措施对照组采用单纯化疗进行治疗，试验组在对照组基础上联合复方苦参注射液辅助治疗。

1.2结局指标主要结局指标有2个。（1）近期疗效采用世界卫生组织（WHO）关于实体瘤近期疗效评价标准判定有效率：总有效率（RR）=CR（完全缓解）+PR（部分缓解）；（2）生活质量采用Karnofsky评分（KPS）评价。次要指标包括主要毒副反应（采用WHO抗癌药物毒副反应评价标准：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损伤、神经毒性等）。

1.3文献检索计算机检索维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI-CJFD）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed等数据库，同时手工检索相关专业杂志并对纳入文献的参考文献进行追踪检索。检索中文关键词包括晚期、大肠癌、结肠癌、直肠癌、复方苦参注射液、岩舒、岩舒注射液，英文检索词为advanced，colorectal cancer，carcinoma of colon，carcinoma of rectum，compound kushen injection，yanshu，compound Sophora flavescens injection，matrine。检索年限为2005-2015。

1.4文献资料提取和质量评估获取所有文献的

全文后，由2名研究人员按照纳入标准与排除标准筛选文献，对筛选合格的文献按照提取表内容进行数据提取，同时按照Cochrane系统评价中的偏倚风险评价标准进行方法学质量评价。评价内容包括：（1）随机序列产生的方式是否合理；（2）结果数据是否具有完整性；（3）是否运用盲法；（4）是否实现分配隐藏。上述标准均为“是”者，表示低度偏倚，其质量为“A”级；有1项或1项以上标准为“不清楚”者，表示中度偏倚，其质量为“B”级；有1项或1项以上标准为“否”者，表示高度偏倚，质量为“C”级。

1.5统计方法数据分析采用RevMan 5.2软件。近期疗效、生活质量和安全性指标均采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，然后根据异质性分析结果选择相应的Meta分析模型，无异质性（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型；若存在异质性（I2＞50%，P＜0.1），则采用随机效应模型。

2　结果

2.1检索结果参照检索策略检索数据库，获得文献379篇，阅读标题和摘要后删除不合格文献205篇和重复文献36篇，剩下的文献通过阅读全文进行筛查，排除联系作者但仍不能得到相应数据或者数据存在明显错误的文献，最终得到19项RCTs，其中试验组涉及病例706例，对照组698例。

2.2纳入研究的基本特征纳入的19项研究［5-23］中，对照组均采用单纯化疗，观察组在对照组基础上联合复方苦参注射液治疗。19项研究中的17项［5-8，11-23］观察了临床有效率，11项观察了［6-8，12-17，20，22］生活质量，11项［5，7-10，14-16，18-19，22］观察了骨髓抑制指标和胃肠道反应指标，8项［5，7-9，14，16，18，22］观察了肝功能损伤指标，5项［5，9，14，17-18］观察了神经毒性指标，结果见表1。

2.3纳入研究的方法学质量评价纳入的19项研究中，有5项［8，10，14，16，23］研究描述了随机分组方法，所有研究均未提及分配方案以及盲法的实施，所有研究均无失访记录，15项研究对2组患者的一般资料进行比较，15项研究的质量评估为B级，结果见表2。

2.4Meta分析结果

2.4.1有效率（CR+PR）纳入的19项文献中共17项［5-8，11-23］研究报道了有效率指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者624例，单纯化疗治疗患者618例，各研究间无明显异质性（P=0.67，I2=0%）。固定效应模型分析结果显示二者在有效率方面有显著性差异［RR=1.34，95%CI（1.21，1.49），P＜0.00001］，见图1。

表1　纳入研究的基本特征Table 1 General data of the 19 included trials

表2　纳入研究的方法学质量评价Table 2 Methodological quality evaluation of the 19 included trials

2.4.2生活质量纳入的19项文献中共11项［6-8，12-17，20，22］研究报道了生活质量指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者400例，单纯化疗治疗患者394例；各研究间无明显异质性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示两种治疗方案在生活质量方面有显著性差异［RR=1.79，95%CI（1.53，2.09），P＜0.01］，结果见图2。

图1　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌疗效比较的Meta分析Figure 1 Meta analysis of therapeutic effect of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

图2　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者其生活质量改善比较的Meta分析Figure 2 Meta analysis of QOL of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.4.3主要毒副反应（1）骨髓抑制：纳入的19项文献中共11项［5，7-10，14-16，18-19，22］研究报道了骨髓抑制指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者416例，单纯化疗治疗患者412例；各研究间无明显异质性（P=0.14，I2=33%），固定效应模型分析结果显示二者在骨髓抑制方面有显著性差异［RR=0.54，95%CI（0.46，0.64），P＜0.01］，见图3。（2）胃肠道反应：纳入的19项文献中共11项［5，7-10，14，16-19，22］研究报道了胃肠道反应指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者428例，单纯化疗治疗患者428例；各研究间无明显异质性（P=0.26，I2=20%），固定效应模型分析结果显示二者在胃肠道反应方面有显著性差异［RR=0.58，95%CI（0.48，0.70），P＜0.01］，见图4。（3）肝功能损伤：纳入的19项文献中共8项研究［5，7-9，14，16，18，22］报道了肝功能损伤指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者328例，单纯化疗治疗患者328例；各研究间无明显异质性（P=0.19，I2=30%），固定效应模型分析结果显示二者在肝功能损伤方面有显著性差异［RR=0.43，95% CI（0.34，0.56），P＜0.01］，结果见图5。（4）神经毒性：纳入的文献中共5项［5，9，14，17-18］研究报道了神经毒性指标，其中复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌患者195例，单纯化疗治疗患者197例；各研究间无明显异质性（P=0.72，I2=0%），固定效应模型分析结果显示二者在神经毒性方面有显著性差异［RR=0.64，95%CI（0.46，0.89），P＜0.01］，结果见图6。

图3　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者其骨髓抑制情况比较的Meta分析Figure 3 Meta analysis of myelosuppression of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

图4　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者其胃肠道反应情况比较的Meta分析Figure 4 Meta analysis of gastrointestinal reaction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

图5　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者其肝功能损伤情况比较的Meta分析Figure 5 Meta analysis of hepatic dysfunction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.5发表偏倚分析对纳入研究的有效率和生活质量进行偏倚漏斗分析，以RR为横坐标，log［RR］为纵坐标绘制漏斗图，结果显示有效率和生活质量的漏斗图两侧均呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，结果见图7、图8。

图6　复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者其神经毒性情况比较的Meta分析Figure 6 Meta analysis of neurotoxicity of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

图7　纳入的17项研究有效率的偏倚漏斗图Figure 7 Bias plot of the therapeutic effect analysis of the included 17 trials

图8　纳入的11项研究生活质量的偏倚漏斗图Figure 8 Bias plot of the QOL analysis of the included 11 trials

3　讨论

对于晚期结直肠癌患者的治疗，以奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶为基础的化疗方案是这部分癌患者主要的治疗手段之一，但是化疗药物的不良反应多且较难耐受，因而有较多的患者中途被迫放弃化疗。近年来，大量的临床研究表明，在化疗的基础上采用具有低毒性的中医药辅助治疗晚期结直肠癌优势凸显，主要体现在：（1）增强疗效，患者症状改善明显；（2）减轻化疗药物的毒副反应，提高患者的生活质量；（3）增强机体免疫力，提高患者的化疗耐受力［24］。复方苦参注射液是目前广泛用于临床辅助化疗治疗的抗肿瘤复方中药制剂，其组成为苦参、白茯苓、灵芝、五灵脂和何首乌等。纵观现有研究，复方苦参注射液联合化疗方案治疗晚期结直肠癌的研究大部分存在实验设计不严谨、纳入研究标准不统一等问题，尤其是缺乏大样本多中心临床随机试验结果，导致该药的临床疗效未能得到公认。因此，本研究对复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌近期疗效和安全性的临床随机对照试验进行Meta分析，结果显示与采用单纯化疗治疗相比，复方苦参注射液联合化疗药物可提高晚期结直肠癌治疗的近期疗效，改善生活质量，同时还能降低化疗药物引起的骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性、肝功能损害等不良反应的发生率，提高患者化疗的耐受力。

本研究也发现一些可能影响上述结果可靠性的问题：（1）纳入的文献中缺乏高质量文献，其中包含4篇低质量文献，这可能导致一定的偏倚（如选择性偏倚、实施性偏倚、期望性偏倚），从而影响结果的可信度。（2）对纳入研究的有效率和生活质量进行漏斗图分析，结果显示两个指标均可能存在发表性偏倚，即部分阴性结果尚未发表，可能存在夸大联合治疗效果。（3）本研究仅以英文及中文作为检索语言，未对其他语种文献进行检索且最终纳入的文献全部为中文文献，缺乏国外相关数据，可能存在一定的发表偏倚。（4）纳入的各研究的给药剂量、化疗方案、治疗周期不尽相同，可能对研究结果存在一定的影响。

本研究结果提示：复方苦参注射液联合化疗治疗晚期结直肠癌在近期有效率、生活质量改善、降低化疗药物引起的不良反应方面均优于单纯化疗。但由于这些文献观察时间较短，长期疗效尚待高质量证据进一步验证。因此，需要开展更多大样本多中心临床随机对照双盲试验，以进一步评价其疗效和安全性。

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【责任编辑：贺小英】

Systematic Analysis of Compound Matrine Injection Combined with Chemotherapy in Treating Advanced Colorectal Cancer

MA Jinli，AILAN·Talagan，WU Tao，LU Ming
（Dept.of Tumor，Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000 Xinjiang，China）

Abstract：Objective To review the clinical effect and safety of compound matrine injection combined with chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer.Methods Randomized clinical trials（RCT）of compound matrine injection combined with chemotherapy in treating advanced colorectal cancer were retrieved from the databases of VIP，Wanfang，CNKI-CJFD，CBM，and PubMed in the year of 2005-2015.Quality of the included study was evaluated by two individual researcher，and Meta -analysis was carried out with RevMan5.2.Results Nineteen RCTs were included，involving 1 404 cases.Meta-analysis results indicated that compound matrine injection combined with chemotherapy had better effect on improving total effective rate，rate of improving the quality of life（QOL），myelosuppression，gastrointestinal reaction，hepatic dysfunction，and neurotoxicity than the chemotherapy alone，and the difference being significant（P＜0.01）.Conclusion Compound matrine injection combined with chemotherapy is effective on improving the short-term curative effect and QOL，and is safe in the treatment of advanced colorectal cancer.

Key words：advanced colonic cancer；advanced rectal cancer；Compound matrine injection；Meta analysis

中图分类号：R735.3

文献标志码：A

文章编号：1007-3213（2016）03 - 0425 - 07

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．032

收稿日期：2015-10-15

作者简介：马金丽（1975-），女，博士研究生，副主任医师；E-mail：zhenhane@163.com

基金项目：新疆自治区卫生厅青年科技人才专项（编号：2009Y10）；新疆医科大学科研创新基金（编号：2007B08）