曲美他嗪对非体外循环冠脉搭桥术患者IL-6、IL-8的影响

宋书田 张彬 张楠 杨明 白传明 周继梧

·论著·

曲美他嗪对非体外循环冠脉搭桥术患者IL-6、IL-8的影响

宋书田1张彬2张楠1杨明1白传明1周继梧1

目的 观察曲美他嗪对非体外循环冠状动脉(冠脉)旁路移植术(of-pump coronary artery bypass，OPCAB)患者白介素6(interleukin-6，IL-6)和白介素8(interleukin-8，IL-8)浓度的影响。方法 将103例于我院择期行OPCAB的冠心病患者随机分为曲美他嗪组(52例)和对照组(51例)。分别于术前、吻合旁路血管开放后6、12、24、48 h抽取静脉血，采用放免法检测血清IL-6和IL-8浓度。结果 2组患者临床特征及手术桥血管情况无统计学意义。曲美他嗪组IL-6浓度在术后6 h[(225±16)、(515±81) ng/L] 和术后12 h[(172±5)、(285±11) ng/L]明显低于对照组(P<0.05)。曲美他嗪组的IL-8浓度在术后12 h[(638±30)、(893±59) ng/L]和24 h[(497±16)、(589±26)ng/L]显著低于对照组(P<0.01)。结论 曲美他嗪可降低OPCAB患者IL-6和IL-8的释放。

曲美他嗪； 冠状动脉旁路移植术； 非体外循环； 白细胞介素类

炎症的产生被认为是冠心病发病的主要机制之一,并参与了冠状动脉血运重建术后(包括PCI和CABG)后靶血管、桥血管的狭窄和各种轻或严重并发症的发生，而导致整个血运重建过程的失败。白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)是白细胞 介素家族的主要及核心成员，一起参与了炎症反应中的许多重要的病理生理过程。曲美他嗪(trimetazidine)是近几年来普遍受到人们关注的抗代谢药物，它可以在心肌发生缺血再灌注损伤时，在不额外增加心肌供氧的同时，增加心肌细胞对氧的利用效率，减轻心肌缺血再灌注损伤，在细胞水平发挥保护作用，却不对血流动力学产生任何负面影响[1]。本研究旨在观察曲美他嗪对不停跳冠脉搭桥术(OPCAB)患者IL-6 和IL-8的影响。

对象和方法

1. 对象:选自2007年5月至2010年6月于我院择期行OPCAB的冠心病患者103例，男68例，女35例，年龄(43～75)岁，按纽约心脏学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级。病例入选标准：冠脉造影显示冠心病、冠脉3支病变拟行择期OPCAB术的患者。病例排除标准：冠脉造影显示冠脉单支或双支病变者、合并急慢性肝肾功能不全者、合并慢性阻塞性肺疾病、近期内(1个月)发生心肌梗死、EF<30% 以及急症行OPCAB或中转体外循环下冠脉旁路移植手术的病例。将103例患者随机分为曲美他嗪组(52例)和对照组(51例)，2组的临床特点和手术基本情况比较均差异无统计学意义(P>0.05),详见表1 。

表1 两组患者一般情况的比较

2.手术方法:两组手术均由同一组手术人员完成。在实验组，除接受常规手术前药物治疗外，在手术前7 d加用曲美他嗪(Trimetazidine,商品名万爽力、 施维雅(天津)制药有限公司,批准文号:国药准字H20055465 规格：20 mg/片)20mg,tid。直至手术当日清晨顿服曲美他嗪60 mg。对照组则只接受常规药物治疗。所有患者均在气管插管静吸复合全麻下实施手术。常规经右桡动脉置和右颈内静脉置穿刺管，动态监测血流动力学变化。游离左乳内动脉，同时取大隐静脉或(和)桡动脉作为桥血管。同时静脉应用肝素1 mg/kg体重。采用Guidant心脏表面固定器固定靶血管，切开冠脉后置入分流栓，以7-0 Prolene线连续缝合行端侧吻合。依冠脉病变严重程度行远端吻合。近端吻合采用主动脉侧壁钳钳夹升主动脉，主动脉打孔，修剪桥血管后以6-0 Prolene线行连续端侧吻合。

3. 血清标记物检测:分别于麻醉开始前、桥血管近端吻合侧壁钳开放后(6、12、24、48)h抽取静脉血。采血样4ml , 抽血后于20 min内在4℃3 000 r/min，离心8 min,取上清,置-80℃下保存，最后集中检测。IL-6和IL-8均采用放免法，试剂盒北京晶美生物技术公司提供，用美国伯乐公司550 型酶标仪测量。IL-6正常参考值为(105±40)ng/L，IL-8正常参考值为(326±65)ng/L。

结 果

1.两组间IL-6和IL-8水平的比较:两组术前、后血清中IL-6, IL-8水平变化的比较见表2。

2.两组围术期心血管事件的发生情况:两组ICU期间主要心血管事件发生率无统计学意义。曲美他嗪组发生心律失常、心绞痛、低心排及心肌梗死分别为8例(15.3%)、6 例(11.5%)、3例(5.7%) 及0 例,对照组分别为8 例(15.6%)、7 例(13.7%)、4 例(7.8%) 及1 例(1.9%);曲美他嗪组1例死于术后恶性心律失常，对照组1例死于术后低心排，1例死于术后心肌梗死。两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05) 。

讨 论

IL-6为白介素家族的核心成员，是最重要的炎症介质之一，在各种因素刺激下，由多种细胞分泌合成，IL-6对心肌损伤的主要作用:(1)它可直接在局部聚集，产生直接或间接的负性肌力作用；(2)IL-6可作为中性粒细胞的介质，加快其与缺血心肌细胞的结合，致使缺血心肌损伤加重，同时毛细血管内皮与中性粒细胞黏附可阻塞毛细血管引起无复流现象而加重心肌缺血；(3)调控及诱导纤维蛋白原分泌并和肝细胞膜上的特异受体结合，参与炎症反应。IL-8主要来源于单核巨噬细胞、中性粒细胞和其他细胞亚型如内皮细胞等。IL-8对心肌损伤的主要作用：(1)可诱导中性粒细胞，黏附到心肌细胞，并促使中心粒细胞释放溶酶体酶、超氧化物、过氧化氢、氧自由基等，破坏心肌细胞膜，造成对心肌细胞的损害；(2)介导心肌细胞内Ca2+短暂、快速升高，直接损伤心肌。所以，在OPCAB手术后IL-6和IL-8表达的高低，可能直接反应心肌受损伤的程度，对患者围术期管理以及术后恢复意义深远。

表2 两组患者术前、后血清中IL-6和IL-8水平变化的比较

注：两组间比较。aP<0.05,bP<0.01

OPCAB与传统CABG手术的对比研究很多,围手术期风险以及术后远期心血管意外事件发生尚无明确定论。多数学者认为OPCAB手术避免了体外循环所引起的全身炎性反应，更大程度地减少了大量炎性因子的释放以及心肌缺血再灌注损伤，尤其对于高龄、伴有糖尿病、慢性肝、肾功能不全、脑卒中病史的患者更凸现其优点，而成为当今冠脉外科的首选。然而研究表明即使是OPCAB，心肌损伤仍不能完全避免[2]，术后仍有大量炎性因子的释放。

本研究中曲美他嗪组的IL-6和IL-8的释放均较对照组减少。考虑与以下因素有关：心肌缺血缺氧条件下,有氧氧化受抑制,ATP产生不足,Na+-K+-ATP酶活性受抑制,细胞内Na+增多,无氧酵解增强,乳酸堆积,造成H+蓄积,细胞内酸中毒,Na+-H+交换被激活,也使细胞内Na+增多,进而激活Na+-Ca2+泵,造成钙超载,线粒体内Ca2+聚积可引起膜通透性改变,导致线粒体肿胀,造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时,大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复,但也可引起大量氧自由基产生和细胞内Ca2+聚积,钙超载可激活磷脂酶,进一步加重膜损伤。实验表明[3-4]：在消耗等量氧气的情况下,脂肪酸代谢途径比葡萄糖途径产生较少的ATP。曲美他嗪通过抑制长链3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT),抑制了长链脂肪酸氧化,进而通过增加活化的丙酮酸脱氢酶刺激葡萄糖氧化增加,此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,利用有限的氧,产生更多的ATP,有利于细胞内ATP浓度的维持[5]。对于暴露于缺氧环境下的心肌细胞，曲美他嗪还能减少细胞内酸中毒[6]；减少细胞内钠、钙沉积[7]；减轻氧毒性，预防氧自由基引起的膜损害作用[8]，促进心肌细胞的功能恢复[9]。另外它还干预冠脉内血小板的聚集[10]，减少白细胞的浸润[11]，从多方面阻断缺血再灌注造成的损伤，保护心肌细胞。

综上所述，通过我们的研究认曲美他嗪可通过优化心肌能量代谢，抑制OPCAB患者IL-6和IL-8的释放,保护心肌细胞。

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宋书田,张彬,张楠,等.曲美他嗪对非体外循环冠脉搭桥术患者IL-6、IL-8的影响[J/CD].中华心脏与心律电子杂志，2016,4(1)：206-208.

Efects of Trimetazidine on the Patients IL-6、IL-8 Underwent Off-pump Coronary Artery BypassSong

Shutian1,ZhangBin2,ZhangNan1,YangMing1,BaiChuangming1,ZhouJiwu1.

DepartmentofCardiacSurgery,CangzhouCentralHospital,Cangzhou061001,China1;Anesthesia2

Correspondingauthor:SongShutian,Email:tian.shut@sina.com

Objective To observe the effects of trimetazidine on serum of the patients ,interleukin-6 and interleukin-8 underwent off-pump coronary artery bypass.Methods One hundred and three patients who underwent off-pump coronary artery bypass randomly divided into trimetazidine group(52 cases) and control group(51 cases).To draw vein blood preoperative,postoperative six hours,postoperative twelve hours,postoperative twenty-four hours and postoperative forty-eight hours for analyze interleukin-6 and interleukin-8.Results There was no significant difference between two groups of clinical characterizes and grafts.The serum interleukin-6 of trimetazidine group was lower than control group after surgery six hours and twelve hours, respectively(P<0.05). The serum interleukin-8 of trimetazidine group was lower than control group after surgery twelve hours and twenty-four hours, respectively(P<0.01).Conclusion Trimetazidine may reduce the release of the serum level of interleukin-6 and interleukin-8 the patients underwent off-pump coronary artery bypass.

Trimetazidine； Off-pump coronary artery bypass； Interleukin-6； Interleukin-8

10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2016.04.003

河北省科技支撑计划项目(10ZD96)

061001 沧州，河北医科大学附属沧州市中心医院心胸外科1;麻醉科2

宋书田，Email: tian.shut@sina.com