神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效及对血清炎性因子水平的影响

杨青云

广东佛山市禅城区朝阳医院　佛山　528000

神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效及对血清炎性因子水平的影响

杨青云

广东佛山市禅城区朝阳医院佛山528000

【摘要】目的探讨神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效及对血清炎性因子水平的影响。方法选择2012-10—2014-10我院收治的阿尔茨海默病患者71例，随机分为治疗组36例，对照组35例，对照组给予盐酸多奈哌齐，治疗组在对照组基础上给予注射用鼠神经神经因子，2组均治疗24个周，比较2组患者临床疗效及患者血清IL-6、TNF-α的变化。结果治疗24周后，治疗组总有效率为94.44%，对照组为74.29%，2组总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗前2组MMSE、ADL评分差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者MMSE、ADL评分均较治疗前显著改善(P<0.05)，且治疗组改善情况显著优于对照组(P<0.05)；治疗前2组患者血清IL-6、TNF-α水平差异无统计意义(P>0.05)，治疗后2组血清IL-6、TNF-α水平均较治疗前显著降低，且治疗后治疗组血清IL-6、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)。结论神经生长因子联合盐酸多奈哌齐能够有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能及日常生活能力，用药安全可靠，其作用可能与显著抑制患者炎性因子的表达有关。

【关键词】神经生长因子；盐酸多奈哌齐；阿尔茨海默病；炎性因子

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease， AD)是一种主要以记忆以及认知功能障碍为特征的疾病，是一种起病较为隐匿的神经系统退行性的病变，AD已经成为了目前造成老年患者痴呆的一个主要病因[1]。目前，临床上广泛使用且临床证实安全有效的治疗AD的药物只要为胆碱酯酶抑制剂，其中运用最多的便是盐酸多奈哌齐。而神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是机体功能维持最为主要的一种神经营养因子，也是中枢胆碱能神经元存活所必需的一种因子，其中鼠神经生长因子(mNGF)已经在临床上运用，主要运用于多种神经损伤性疾病的治疗[2-3]。本研究对我院收治的71例AD患者采取随机分组方式，探讨神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗AD的临床疗效，并观察药物对患者血清IL-6、TNF-α水平的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料选择2012-10—2014-10我院收治的阿尔茨海默病患者71例为研究对象，男32例，女39例；年龄60～86岁，平均(67.18±11.34)岁；病程6个月～5 a，平均(1.95±0.61)a。将71例患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组36例，男15例，女21例；年龄(68.37±10.15)岁，病程(2.17±0.82)a。对照组35例，男17例，女18例；年龄(66.83±13.44)岁，病程(1.86±0.50)a。2组性别、年龄及病程方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入组与排除标准入组标准：(1)均符合NINCDS-ADRDA(美国国立神经病学传染病及中风研究所与阿尔茨海默病相关协会)中关于AD轻、种度相关诊断标准[4]；(2)年龄≥60岁；(3)入组时患者均采用简易精神状态量表(MMSE)进行测试，得分12～24分；(4)患者入组前其伴发病状况保持稳定；(5)入组患者均自愿签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心血管、肝、肾、肺及造血系统等严重疾病；(2)为血管性痴呆或由于各种物理、化学因素及颅内占位性病变所引起的痴呆；(3)长期吸毒、嗜酒及滥用抗精神病药物而不能够准确评估认知功能的患者；(4)入组前2周内服用过促智药物的患者，包括中药、西药；(5)过敏体质患者。

1.3治疗方法对照组给予盐酸多奈哌齐片口服，药物起始剂量为5 mg/d，服用4周后剂量改为10 mg/d，连续治疗24周。治疗组在服用盐酸多奈哌齐基础上给予mNGF肌内注射，维持剂量为30 μg/d，连续治疗24周。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)以及日常生活活动能力量表(ADL)对患者进行评分。临床疗效评定参考文献[5]标准进行：显效：患者治疗后临床症状以及体征均完全消失，MMSE评分上升5分及以上，患者能够灵敏地回答出简单的问题，且能够进行简单的生活自理；有效：患者治疗后临床症状以及体征有所缓解，MMSE评分上升2～4分，存在一定的意识障碍，基本能够回答简单问题，且生活基本能够自理；无效：患者治疗后症状及体征无变化，MMSE评分上升不足1分，甚至表现出痴傻症状，生活完全无法自理。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2血清IL-6、TNF-α变化：比较2组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α变化情况，血清IL-6、TNF-α水平检测采用酶联免疫吸附法(ELISA法)，检测试剂盒购于上海通蔚科技有限公司，操作严格按照说明书进行。

1.4.3安全性评价：治疗前后对患者进行常规体检，包括神经系统检测、肝肾功能以及心电图检查，并记录2组患者治疗过程中出现的不良反应。

2结果

2.1临床疗效治疗24周后，2组总有效率比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组疗效比较　[n(%)]

2.22组治疗前后MMSE、ADL评分变化治疗前2组患者MMSE、ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者MMSE、ADL评分均较治疗前显著改善，且治疗组改善情况显著优于对照组(P<0.05)。见表2～3。

表2　2组治疗前后MMSE评分变化，分)

表3　2组治疗前后ADL评分变化，分)

2.32组治疗前后IL-6、TNF-α变化治疗前2组患者血清IL-6、TNF-α水平无显著性差异(P<0.05)，治疗后2组患者血清IL-6、TNF-α水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗后治疗组血清IL-6、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4～5。

表4　2组治疗前后IL-6变化情况

表5　2组治疗前后TNF-α变化比较

2.4安全性分析2组治疗前后肝肾功能、心电图等相关检查均未出现异常，治疗组治疗期间共出现3例恶心、呕吐；对照组治疗期间出现2例食欲下降，1例腹泻，2例恶心、呕吐；2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的脑部慢性退行性病变，关于AD的发病机制，目前尚未明确，发病率高、疗效不佳且患者预后差是AD突出的临床特点，患者起病后生活质量逐渐下降，给家庭以及社会带来严重的负担，成为社会以及医学方面严峻的问题之一[6]。关于AD发病机制有多种假说，其中大部分学者认为中枢胆碱能神经系统在学习以及记忆等活动当中均起到重要的作用，因此AD的发病可能与机体内胆碱能神经递质的缺乏有关。盐酸多奈哌齐能够有效抑制中枢神经元内乙酰胆碱的水解，进而可增加体内乙酰胆碱的生理活性，是临床上运用较为广泛的一种治疗AD药物[7]。

神经生长因子(NGF)具有促进外周神经元以及中枢神经元生长、发育、分化等作用的重要神经营养因子，对于颅脑损伤患者功能的恢复具有显著的疗效[8]，但是对于神经生长因子在AD中的应用研究，目前相关报道较少。mNGF是从小鼠颌下腺所提取纯化出的一种神经生长因子，mNGF能够有效抑制毒性氨基酸释放，增加胆碱能神经元的活性以及功能，同时抑制神经元细胞的凋亡，从多途径作用而改善患者认知，为AD的治疗带来了新的希望[9]。本结果显示，治疗组临床疗效、MMSE及ADL改善情况均显著优于对照组(P<0.05)，表明两种药物联合使用，对于患者的认知功能、生活能力等方面均有较好的临床疗效，与盐酸多奈哌齐单独运用比较，两种药物联合运用能够获得更高的收益，表明两种药物从不同的作用机制方面协同互补，从而更加有利于AD的治疗，同时两药联合，患者耐受性较好、安全性高。研究显示[10]，AD患者体内存在强烈的炎症反应，患者脑内IL-6、TNF-α水平显著升高已经得到研究者证实，但是对于其具体的作用机制仍然有待进一步的研究，有学者认为[11]，脑内高水平的IL-6可能导致机体颞叶、海马、额叶皮质以及顶叶等认知功能相关区域出现明显的神经元退化现象；同时，高水平IL-6还可能导致胆碱能神经通路功能受损。本研究显示，治疗组和对照组治疗后血清IL-6、TNF-α水平均显著降低(P<0.05)，而治疗组患者降低程度显著高于对照组(P<0.05)，表明盐酸多奈哌齐对AD的治疗可能与抑制炎性因子的表达有关，而神经生长因子与盐酸多奈哌齐联合运用，对炎性因子的表达抑制作用更加明显，减轻炎性因子对机体的破坏作用，从而延缓患者病情进程，改善患者认知功能，并提高患者日常生活能力。

综上所述，神经生长因子联合盐酸多奈哌齐能够有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能以及日常生活能力，用药安全可靠，其作用可能与显著抑制患者炎性因子的表达有关。

4参考文献

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[2]Garcia TB，Pannicke T，Vogler S，et al.Nerve growth factor inhibits osmotic swelling of rat retinal glial (Müller) and bipolar cells by inducing glial cytokine release[J].J Neurochem，2014，131(3)：303-313.

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[4]McKhann G，Drachman D，Folstein M， et al.Clinical diagnosis of Alzheimer's disease： report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease[J].Neurology，1984，34(7)： 939-944.

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[6]蔡清艳，向云.盐酸美金刚对阿尔茨海默病精神行为症状的疗效评价[J].四川医学，2011，32(1)：104-105.

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[8]刘卫平，伊西才，甄海宁，等.鼠神经生长因子预防颅脑损伤后功能障碍临床观察[J].中华神经医学杂志，2010，9(2)：193-195.

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[10]于恩彦，吴万振，任爱华，等.轻度认知障碍进展为阿尔茨海默病患者外周血促炎细胞因子浓度变化的研究[J].中华老年医学杂志，2013，32(7)：714-716.

[11]张雪梅，柯开富，方小霞，等.Aβ1-42诱导阿尔茨海默病模型大鼠海马内细胞因子表达变化的研究[J].天津医药，2013，7(8)：789-792.

(收稿2015-07-20)

The effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer disease and on serum inflammatory factor levels

YangQingyun

ChaoyangHospitalofChanchengDistrictofFoshanCity，Foshan528000，China

【Abstract】Objective To investigate the effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer's disease and on serum inflammatory factor levels. Methods Seventy-one cases with Alzheimer's disease from October 2010 to October 2012 in our hospital were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (35 cases). Then donepezil hydrochloride was given to patients in the control group and the treatment group received nerve growth factor on the basis of the control group for 24 weeks. The clinical efficacy and the levels of serum IL-6， TNF-α of both two groups were compared before and after treatment. Result After 24-week treatment， the total effective rate was 94.44% in treatment group and 74.29% in control group， and the difference was statistically significant (P<0.05)； Before treatment， there were no significant differences in terms of MMSE and ADL scores between the two groups， after treatment which were significantly improved in the two groups (P<0.05)， especially in the treatment group that got higher scores than the control group (P<0.05)； No significant differences were found in serum IL-6 and TNF- levels between the two groups before treatment (P>0.05)， after treatment which were significantly lower than those before treatment (P<0.05)， and serum IL-6 and TNF- levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion Nerve growth factor combined with donepezil hydrochloride can effectively improve cognitive function and activities of daily living (ADL) in Alzheimer's disease patients with reliable safety. Its role may be related to obviously inhibit the expression of inflammatory factors.

【Key words】Nerve growth factor； Donepezil； Alzheimer's disease； Inflammatory factor

基金项目：佛山市医学类科技攻关项目(2014AB00360)

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)09-0008-03