多囊卵巢综合征并发肾上腺皮质腺瘤病例分享

程 炜，孙爱军（.北京市顺义区妇幼保健院，北京 0300；.北京协和医院，北京 00730）



多囊卵巢综合征并发肾上腺皮质腺瘤病例分享

程 炜1，孙爱军2
（1.北京市顺义区妇幼保健院，北京 101300；2.北京协和医院，北京 100730）

1 病例介绍

李X，女性，1990年1月28日出生

2008-9-4，第1次就诊

18岁，学生，未婚否认性生活史，LMP 4年前。

主诉：闭经4年，双侧卵巢畸胎瘤剥除术后1+月。

13岁初潮，持续一周；半年后再次阴道少许出血，持续1月后闭经至今。

曾服中药1年（具体不详），无效。

2008-7因闭经外院检查发现双侧卵巢畸胎瘤（具体不详），行lap双侧卵巢畸胎瘤剔除术。术中因可疑PCOS，刺破多个囊泡。手术顺利。病理回报双侧卵巢成熟畸胎瘤。

查体：身高163 cm，体重72 kg，BMI27.1；上唇胡须重。2007-5性激素： FSH 3.9 IU/L，LH 10.36 IU/L↑，　问题1：闭经诊断，常见病理性闭经种类？E2 56.1 pg/mL，T 110.13 ng/dL↑，PRL 13.19 ng/mL。　问题2：这张性激素化验单如何解读？2008-6性激素： FSH 6.27 IU/L，LH 10.08 IU/L↑，E2 18.00 pg/mL，T 0.71 ng/mL↑，　问题3：女性雄激素的来源？高雄激素血症定义？PRL 8.94 ng/mL，P 0.84 ng/mL。处理： 黄体酮20 mg，1次/d；查三全、胰岛素。　问题4：女性高雄常见疾病？2008-9-18，第2次就诊2008-9-5 生化：ALT 42 U/L，TG 4.11 mmol/L↑，　问题5：畸胎瘤与闭经高雄有无相关？空腹INS 33.95 μIU/mL↑，SH6： FSH 5.64 IU/L，LH 9.00 IU/L↑，　问题6：查体关于高雄还要记录哪些体征？E2 48.68 pg/mL，T 0.97 ng/mL↑，PRL 11.80 ng/mL，P 0.96 ng/mL，　问题7：多囊卵巢综合征（PCOS）诊断明确吗？甲功：正常。BBT单相。问题8：PCOS处理原则？处理：二甲双胍、达英、地塞米松。2009-1-16～2011-1-25，多次复诊

多次监测BBT单相，地塞米松服用4个月后停药，长期应用达英降雄调经。达英服药期间月经规律，间断自行停药，停药即出现闭经，间断给予达芙通撤血。

2011-3-2，复诊21岁，LMP 2011-2-8（达芙通）。自2008-9间断口服达英至2010-10，2011-2又开始口服达英1月。查体：身高161 cm，体重72.5 kg，BMI 27.9；　问题9：PCOS卵巢打孔术需要注意的事项？上唇有小须，脐下多毛，双乳无多毛无泌乳；处理：查T、DHEAS；减肥；建议长期控制。　问题10：降雄的药物有哪些类别？2011-3-9，复诊复诊，阴道不规则出血1月余（自2011-2-8达芙通撤药出血后淋漓至今）。2011-3-3 T 0.72 mmol/L；DHEAS 259.2 μg/mL。处理：达英1片，1次/d。2011-6-15，复诊复诊，LMP 2011-6-2。已应用达英3周期，服药期间月经规律。处理：复查T，DHEAS；达英口服。

2011-6-22，复诊复诊，LMP 2011-6-2（达英）。　问题11：OCs药物降雄疗效比较T 1.97 nmol/L↑；DHEAS 404.8 μg/dL↑。　问题12：达英是否需要长期应用？临床需多久作评价？处理：达英。2012-04-18，复诊复诊，22岁，LMP 2011-12-8。　问题13：PCOS患者应用达英降雄效果不满意的思考5月前停用达英，自服中药，闭经4月。2012-4-14 超声：子宫小，2.6×2.3×1.6cm，EM 0.15 cm（单层）。处理：琪宁200 mg，1次/d，9天；达英；减重。2012年因肺炎行胸部CT检查偶然发现左侧肾上腺占位，直径0.5 cm，在当地医院定期复查肾上腺情况。2012-10-24～2014-7-9，多次复诊间断应用达英或妈富隆治疗，控制体重在65 kg。用药期间月经规律，定期当地医院监测肾上腺疾患。2015-7-27～2015-7-31因“发现左肾上腺占位3年。”入院治疗各项检查：血常规、肝肾全大致正常，24 h尿儿茶酚胺：去甲肾上腺素（nE）65.77 μg/24h↑，多巴胺（DA）348.93 μg/24h↑，肾上腺素（E）2.42 μg/24h；立位肾素活性（PRA2）0.3 ng/ml/h↓，ALD2 11.36ng/dL，血F、24 hUFC、血ACTH均（-），睾酮0.82 ng/mL。

腹盆CT：左侧肾上腺、左肾上极间可见软组织密度灶，边界清，大小约1.7×1.5 cm，增强明显强化。考虑：左侧肾上腺占位，腺瘤可能性大。

入院诊断： 左肾上腺占位PCOS畸胎瘤剥除术后诊疗经过：于2015-7-29在全麻下行lap左肾上腺肿物切除术，切除左侧肾上腺肿物1个，2.0×1.5×1.5 cm。出院诊断： 左肾上腺占位—腹腔镜左肾上腺肿物切除术后PCOS畸胎瘤剥除术后出院医嘱：注意休息、门诊定期复查，随诊病情变化、不适随诊。病理诊断：（肾上腺）病变符合肾上腺皮质腺瘤。2016-2-3，复诊复诊，LMP 2016-1-5。2015-5-26超声：UT 3.1×3.5×1.6 cm，EM 0.4 cm。2015-8-1因肾上腺皮质腺瘤行手术治疗。术后一直服用OC。处理：复查性激素，继续OC控制。2016-2-17，复诊。性激素： FSH 0.94 IU/L，LH 0.52 IU/L，E2 10.00 pg/mL，P 0.32 ng/mL，T 0.37 ng/mL，PRL 12.58 ng/mL DHEAS 110.7 μg/dL，　问题14：OC用药期间查SH6的表现。生化：正常，血、尿常规：正常。ESR正常。处理：继续达英口服。

2 解 析

问题1：闭经诊断，常见病理性闭经种类？

闭经分原发闭经与继发闭经。原发性闭经指年龄＞14岁，第二性征未发育；或者年龄＞16岁，第二性征已发育，月经还未来潮。继发性闭经指正常月经建立后月经停止6个月，或按自身原有月经周期计算停止3个周期以上者。常见病理性闭经的种类包括：（1）下生殖道闭经—生殖道闭锁、畸形等；（2）子宫性闭经—宫腔粘连、内膜结核、手术破坏等；（3）卵巢性闭经—POF；（4）垂体性闭经—垂体肿瘤、席汉综合征、颅咽管瘤等；（5）下丘脑性闭经—Kallmann综合征等；（6）神经性闭经—神经性厌食、运动型闭经、假孕、药物性闭经等；（7）内分泌疾病—PCOS、肾上腺亢进或低落、甲亢或甲减等［1］。

问题2：性激素化验单如何解读？

从这两张化验单来看FSH都低于10，排除了高促性闭经；PRL正常，排除了高PRL血症性闭经；FSH、LH不低于5，E2也不低，基本排除了低促性闭经；而LH大于FSH，T异常增高，提示患者有高雄；P低水平，不排卵。因此高T、高LH，考虑不除外PCOS可能。

问题3：女性雄激素的来源？高雄激素血症定义？

女性体内雄激素主要有睾酮、脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮。其中睾酮有50%由外周组织雄烯二酮转化而来，另外由肾上腺和卵巢各自分泌25%的睾酮。脱氢表雄酮90%在肾上腺合成，硫酸脱氢表雄酮几乎100%肾上腺合成，

目前尚无明确统一的判定高雄激素血症的生化指标及诊断标准。通常选用的指征有以下3个：（1）总睾酮；（2）游离睾酮；（3）游离睾酮指数（FAI=总睾酮/SHBG浓度×100%）；任何一个指标高于实验室参考正常值即可作出诊断。

问题4：女性高雄常见疾病？

（1）卵巢疾患：①多囊卵巢综合征，临床最常见，约占90%左右的病例，高雄表现较轻；②非肿瘤性病变，如卵巢泡膜细胞增殖症、妊娠黄体囊肿等，高雄表现通常程度较轻；③卵巢肿瘤，如颗粒泡膜瘤、脂质细胞瘤、门细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、上皮性囊腺瘤或囊腺癌、Brenner瘤、Krukenburg瘤等，临床较少见，一般高雄程度较重。

（2）肾上腺疾病也可导致女性高雄：如肾上腺功能亢进、先天性肾上腺皮质增生症、皮质醇增多症、肿瘤等。

（3）其他罕见原因：如高泌乳血症、垂体生长激素肿瘤、药物影响（睾酮、丹那唑、合成代谢制剂）、宫内雄激素形成过量、胎儿芳香化酶缺乏、妊娠黄体瘤、黄体过度反应、甲减等［2］。

问题5：畸胎瘤与闭经高雄有无相关？

成熟畸胎瘤引起高雄激素血症的病例极其罕见，目前仅有极少数个案报道。北京协和医院孙爱军教授等在2005年曾报导二例罕见成熟畸胎瘤合并高雄激素血症，认为成熟畸胎瘤引发周围卵巢组织间质增生和泡膜细胞黄素化很可能是高雄激素的源头［3］。本患者畸胎瘤剥除术后仍有高雄，故不考虑此因素所致。

问题6：查体关于高雄方面还要记录哪些体征？

PCOS高雄的临床表现主要为多毛、痤疮和男性型脱发。多毛是指性毛的增多，表现为面部或躯体表面毛多，分布于唇上、颌下、乳周、脐下正中线、耻上、大腿根部等处。痤疮多见于面部、胸背、肩部等［4］。因此上述部位体征应明确记录。

问题7：PCOS诊断明确吗？

PCOS是常见的生殖内分泌代谢疾病。其临床表现主要为月经稀发、闭经、多毛、痤疮、肥胖及超声发现卵巢多囊改变和性激素水平异常等。国际通用诊断标准还是采用2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会（EsHRE/ ASRM）的鹿特丹专家会议推荐标准（简称鹿特丹标准）：稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；超声表现为多囊卵巢（一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9 mm的卵泡和（或）卵巢体积＞10 mL）；上述3条中符合2条，并排除其他高雄疾病如先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。

本患者诊断依据有：①月经稀发、BBT单相、排卵障碍；②多毛等高雄表现、性激素检查异常提示高雄激素血症；③卵巢多囊样变，既往手术曾发现卵巢多囊样变，超声卵巢多囊样改变；④未发现其他明确导致高雄的其他疾病。因此可以明确诊断。

这里想提出一点，现在患者已18周岁，可以参照PCOS诊断标准进行诊断，但18岁前就有闭经病史，那么青春期时能否做出PCOS诊断呢？对于青春期PCOS的诊疗存在争议：因为青春期女孩的性腺轴仍处在发育中，在初潮后2～4年出现无排卵月经、月经紊乱是正常、可以接受的；而且青春期启动时的肾上腺功能初现，可出现一过性的痤疮多毛等雄激素增高表现；一般随着年龄增大，排卵功能将逐渐成熟，月经规律，症状消失。因此不建议轻易作出青春期PCOS诊断，但应重视以下可能演变为PCOS的高危因素：如难治性肥胖、黑棘皮症、PCOS或糖尿病或高血压家族史、性毛早发育等。有高危因素者尽早按照成人PCOS长期处理，无高危因素者可针对患者月经失调或是高雄表现等作出对症处理即可。

问题8：PCOS处理原则？

PCOS病因未明，是一个复杂的多系统综合征，具有不可根治特点，因此一经诊断，应长期严格管理控制；PCOS又有临床表现异质性特点，应根据患者年龄、主诉、治疗需求及代谢异常情况采取规范化和个体化的治疗。PCOS治疗的近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重；远期目标为保护子宫内膜、预防糖尿病，预防子宫内膜癌、心血管疾病等。

本患者未婚无性生活，以月经稀发为就诊主诉，且存在高雄、肥胖、胰岛素抵抗等，因此治疗应采用：改变生活方式、减重、降雄、调整月经周期。

问题9：PCOS卵巢打孔需要注意的问题？

本患者既往手术中接受了腹腔镜下卵巢打孔术（Larporoscopieovarlan drill，LOD）。LOD是PCOS不孕患者的二线治疗方法，能有效地诱发排卵、降低OHSS及多胎妊娠的发生率；但有卵巢功能受损的风险，打孔术后不断有文献报导患者出现了卵巢功能减退。因此更多学者提出LOD操作中需注重卵巢功能的保护。具体措施包括：①根据患者卵巢体积以及患者的内分泌状态采取个体化治疗；②适当减少打孔数，降低打孔功率以及时间，一般每个卵巢打3～4孔为宜，打孔功率30～40 W，打孔时间4～5 s；③避免在卵巢门打孔；④选择对卵巢损伤小的技术（如CO2激光或单极电凝等）［6］。目前临床中已较少使用此法治疗PCOS。

问题10：降雄的药物有哪些类别？

（1）口服短效避孕药物：所有OC均可抗卵巢雄激素合成。OC中所含的炔雌醇可有效地促进肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），进而降低循环中游离雄激素的水平；OC中的高效孕激素，可负反馈作用抑制下丘脑，下调垂体对LHRH的反应性，从而降低LH和FSH，从而抑制卵巢雄激素的合成；某些孕激素还可抑制P450c17和17-20裂解酶活性，减少雄激素合成［7］。

（2）小剂量糖皮质激素：肾上腺皮质合成雄激素受下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放素（CRH）及腺垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）调节，糖皮质激素可反馈抑制CRH及ACTH的分泌，从而降低肾上腺来源的雄激素。有文献报道PCOS的发病可能与青春期肾上腺功能初现有关，在雄激素升高的PCOS患者中约有50%～70%出现肾上腺合成雄激素增多，因此仅控制卵巢雄激素合成是不够的。对于雄激素升高明显的患者联合加用地塞米松可更明显的降低雄激素水平［8］。

（3）酮康唑：可抑制雄激素合成的关键酶CYP17，可同时抑制肾上腺皮质及卵巢雄激素的合成。

（4）非那雄胺：5α-还原酶抑制剂。结构与睾酮相似，主要抑制5α-还原酶Ⅱ 型酶活性，本身并不具备抗雄激素活性，但可减少睾酮向活性二氢睾酮转换。

问题11：OCs降雄药物疗效比较

所有OC均可降雄，其中临床常用的有达英-35、妈富隆、优思明等。

达英中的醋酸环丙孕酮是人工合成的17-羟孕酮衍生物，能抑制雄激素合成酶，具有很强的抗雄激素活性；其最大的特点是能与外周靶细胞的雄激素受体结合，因此既可抑制肾上腺和卵巢来源的雄激素合成，又可阻断雄激素在外周靶器官的作用。故达英抗雄激素作用更强更快。

优思明中的屈螺酮是甾体类17α-螺内酯衍生物，具有强效的孕激素样活性、抗盐皮质激素和抗雄激素活性。可抑制卵巢和肾上腺皮质雄激素合成、降低血清T及DHEAS水平，并能拮抗雄激素受体，具有对抗雄激素的协同作用。其抗盐皮质激素的作用，不易水钠储留不易发胖，副作用小是其优点。

妈富隆中含的地索高诺酮（去氧孕烯）具有很高选择性，其体内活性代谢物依托孕烯（3一酮一去氧孕烯）与孕激素受体有高度亲和力，与雌激素受体有极弱亲和力，与雄激素受体几乎无亲和力，因此少有雄激素活性。妈富隆对体重几乎无影响，价格低廉是其应用广泛的优势之一。

问题12：达英是否需要长期应用？临床需多久作评价？

应用达英-35降雄治疗，6个月后60%的患者痤疮会消失，12个月后95%的患者痤疮会治愈；6～9个月后改善多毛的效果明显；达英已成为治疗PCOS高雄激素血症体征的常用药。对于短期内有生育要求的患者，推荐疗程为3～6个月；短期内无生育要求的患者，推荐疗程为12个月甚至更长。一般用药期间，至少1年作1次全身检查。

问题13：PCOS患者应用达英降雄效果不满意的思考

应用达英降雄后效果不满意，应及时反思是否存在导致高雄的其他疾病，尤其应排除卵巢或肾上腺肿瘤性疾患。患者经达英治疗后T下降不满意，并且出现DHEAS升高，不除外肾上腺疾患可能，应及时针对肾上腺作进一步检查及观察，排除肾上腺疾患导致的高雄。应检测性激素，尤其是血睾酮、硫酸脱氢表雄酮、孕酮和17a-羟孕酮水平，并行肾上腺超声、CT检查以明确诊断。若妇产科专业限制，也可以转至内分泌科作相应详细检查。

问题14：OC用药期间查SH6的表现。

OC中含有高效孕激素，通过负反馈作用抑制下丘脑，降低垂体对LHRH的反应性，因此LH和FSH都降低，抑制卵泡发育及排卵，因而雌激素、雄激素合成及分泌均减少、孕激素更低。因此，OC用药期间检查性激素，可出现“一片低迷”的现象。若要检查真实的体内内分泌水平，需至少停药1月以上。

3 病例整理

李X，女性，1990年1月28日出生，2008-9-4初次就诊。

18岁，学生，未婚否认性生活史，LMP 4年前。

主诉：闭经4年，双侧卵巢畸胎瘤剥除术后1+月。

13岁初潮，持续一周，量中；半年后再次阴道少许出血，持续1月后闭经至今。曾服中药1年（具体不详），无效。

既往史：2008-7因闭经外院检查发现双侧卵巢畸胎瘤（具体不详），行lap双侧卵巢畸胎瘤剔除术。术中因可疑PCOS，刺破多个囊泡。手术顺利。病理回报双侧卵巢成熟畸胎瘤。

查体：身高163 cm，体重72 kg，BMI 27.1；上唇胡须重，脐下及双侧乳晕周围未见长毛，无明显溢乳。

性激素（2007-5）：FSH 3.9 IU/L，LH 10.36 IU/L↑，E2 56.1 pg/mL，T 110.13 ng/dL↑，PRL 13.19 ng/mL

（2008-6）：FSH 6.27 IU/L，LH 10.08 IU/L↑，E2 18 pg/mL，T 0.71 ng/mL↑，PRL 8.94 ng/mL，P 0.84 ng/mL。

诊疗经过：完善检查：生化A LT 4 2 U / L，T G 4.11mmol/L↑；空腹INS：33.95 μIU/mL↑；甲功：正常；性激素：FSH 5.64 IU/L，LH 9 IU/L↑，E2 48.68 pg/mL，T 0.97 ng/mL↑，PRL 11.8 ng/mL，P 0.96 ng/mL；BBT单相。

处理：控制体重，二甲双胍、达英、地塞米松治疗。

服用二甲双胍、地塞米松4个月后停药。多次复诊BBT单相，建议长期应用达英降雄调经。达英服药期间月经规律，曾间断自行停药，停药即出现闭经，间断给予达芙通撤血。定期复查性激素T下降不满意，DHEAS阴性。

2011-6-22复诊，T 1.97 nmol/L↑；DHEAS 404.8 μg/dL↑，体重减至66 kg，继续达英降雄调经治疗。

2012年因肺炎行胸部CT检查偶然发现左侧肾上腺占位，直径0.5 cm，在当地医院定期复查。

2015-7-27因肾上腺占位直径约1.7×1.5 cm入院治疗。于2015-7-29在全麻下行lap左肾上腺肿物切除术。出院诊断：左肾上腺占位—腹腔镜左肾上腺肿物切除术后、PCOS、畸胎瘤剥除术后。病理诊断：（肾上腺）病变符合肾上腺皮质腺瘤。术后继续服用达英。

2016-2-3复查性激素：FSH 0.94 IU/L，LH 0.52 IU/L，E2 10 pg/mL，P 0.32 ng/mL，T 0.37ng/mL，PRL 12.58 ng/mL，DHEAS 110.7 μg/dL，雄激素下降满意。其余血生化等化验无明显异常，建议继续达英治疗。

4 总 结

回顾本病例，患者闭经、高雄、肥胖，最初诊断为PCOS，针对高雄给予达英治疗，睾酮下降不满意，硫酸脱氢表雄酮异常升高，1年后偶然发现肾上腺占位，定期随诊3年后手术切除肾上腺腺瘤，术后继续达英，降雄效果满意。从这个病例中，我们可以汲取对于PCOS以及高雄诊断治疗的经验教训，总结如下。

（1）PCOS的诊断：PCOS是一组代谢综合征的疾病，具有临床高度异质性的特点，因此其诊断标准也较为复杂，国际上各个协会共识略有差异，近年也不断微调，容易造成困惑。但总结来看，诊断依据不外乎排卵障碍、高雄、卵巢PCOS的两两组合加上排除其他疾病标准。欧美国家的标准更重视高雄的依据，我国更重视排卵障碍的依据。

（2）青春期PCOS的诊疗存在争议：因为青春期女孩的性腺轴仍处在发育中，因此不建议轻易作出PCOS诊断。

（3）PCOS的处理应强调个体化、长期化：因为PCOS病因不清，不可根治，应在诊疗过程中向患者及家属强调长期治疗的重要性，并根据患者不同的年龄、诉求、代谢异常情况作出个体化的治疗方案，加强定期返诊管理，及时发现治疗问题并及时调整治疗方案。

（4）高雄的管理：所有OC均可降雄，其中达英的降雄效果更满意。使用OC治疗时应全面评估是否存在禁忌症，并且应联合减重、增加胰岛素敏感性等手段增加治疗效果。若OC降雄效果不佳，应全面排查其他原因，尤其应除外卵巢或肾上腺肿瘤来源，以免延误病情。

参考文献

［1］ 龙 燕，田秦杰，边旭明，等.分泌雄激素卵巢肿瘤25例临床分析.生殖医学杂志，2008，17（1）:11-14.

［2］`孙爱军，刘春梅，何方方，等.罕见成熟畸胎瘤合并高雄激素血症二例.中华全科医师杂志，2005，4（11）:699-700.

［3］ 郁 琦，金利娜.多囊卵巢综合征的诊断和治疗.国际内分泌代谢杂志，2007，27（6）:373-376.

［4］ 刘 义.多囊卵巢综合征长期管理与治疗策略.中国计划生育和妇产科，2014，6（6）:8-11.

［5］ 冯月枝，张清学.PCOS患者卵巢打孔对卵巢储备功能的影响.实用妇产科杂志，2012，28（6）:425-426.

［6］ 田秦杰.妈富隆在治疗多囊卵巢综合征患者中的使用.中国计划生育学杂志，2011，19（5）:316-320.

［7］ Vanky E， Salvesen KA， Carlsen SM. Six-month treatment with low-dose Dexamethasone further reduces androgen levels in PCOS women treated with diet and lifestyle advice， and Metformin. Hum Reprod， 2004，19（3）:529-533.

本文编辑：张 钰

【中图分类号】R711.75

【文献标识码】A

【文章编号】ISSN.2095-8803.2016.06.018.05