早期肠内营养对重症急性胰腺炎患者免疫功能的影响

刘　芳,刘　翼,廖婧媛,邓明明

泸州医学院临床医学院附属医院 消化内科(泸州　646000)

早期肠内营养对重症急性胰腺炎患者免疫功能的影响

刘芳,刘翼△,廖婧媛,邓明明

泸州医学院临床医学院附属医院 消化内科(泸州646000)

【摘要】目的观察早期肠内营养(enteral nutrition，EN)对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)患者免疫功能的影响。方法选取泸州医学院临床医学院附属医院消化内科2012年1月至2013年6月收治的SAP患者共56例，随机分为早期EN组和延迟EN组。观察两组患者ICU住院时间、并发症发生情况和院内死亡率；检测患者APACHElI评分、Balthazar CT 评分、CD4+百分率、CD8+百分率、CD4+/CD8+比率、C反应蛋白以及HLA-DR。结果早期EN组患者并发MODS和ICU住院时间更优于延迟EN组；相对于延迟EN组，早期EN组在治疗第8天， CD4+百分率和 CD4+/CD8+比率明显降低，HLA-DR百分率升高，C-反应蛋白下降；平均住院时间以及并发症发生情况明显优于延迟EN组。结论SAP患者早期EN治疗可以缓解患者过度免疫反应，改善患者临床症状，但不能降低死亡率。

【关键词】肠内营养；重症急性胰腺炎；免疫

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是一种全身性疾病，伴有多器官功能障碍综合症(ultiple organ dysfunction syndrome,MODS)和感染并发症，死亡率高[1]。近年来，证实肠内营养(enteral nutrition,EN)支持在SAP的治疗中起着关键作用。早期肠内营养能增加抗氧化活性，调节炎症反应，降低患者MODS及感染性并发症的发生[2]。目前，有证据[3]表明，收入重症监护室的SAP患者，入院48 h内给予营养支持与延迟营养支持相比，能明显减少感染性并发症和死亡率的发生。因此，有人主张在SAP急性期，给予EN以进行免疫调节治疗。但是至今为止，研究多集中在早期EN和延迟EN的直接比较，少有探讨SAP初期对患者免疫功能的影响。虽然有实验[4]发现，EN可以有效增强动物的免疫能力，但是标准的EN是如何影响SAP患者免疫功能，目前仍不完全清楚。因此，本研究旨在探讨早期EN对SAP患者免疫功能的作用及对临床结局的影响。

1资料和方法

1.1临床资料

本研究为实验性研究，选取泸州医学院临床医学院附属医院消化内科2012年1月至2013年6月收治的SAP患者共56 例，年龄24～68岁，随机分为早期EN组(n=28)和延迟EN组(n=28)。纳入标准：SAP患者为伴有1个或多个局部并发症(如假性囊肿、胰腺脓肿)，或器官衰竭以及急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)> 8分， 营养风险筛查 (NRS2002)≥3分，存在营养风险的患者；排除标准：SAP患者并有其他已知原因的、偏离基础值的急性改变，如伴有慢性器官功能障碍、免疫缺陷、妊娠合并肠梗阻或者合并胰腺炎以及入院前接受EN或肠外营养的患者。过去中国急性胰腺炎诊治指南建议，在SAP患病的第3～7天给予EN，2013版指南推荐尽早(发病48 h内)实施EN。因此，将早期EN治疗时间定为入院48 h以内，而延迟EN治疗是从入院后第8天开始。

1.2治疗原则

所有的SAP患者给予补充液体，管饲饮食，胃肠减压，加强监护，预防感染，抑制胰酶和胰腺分泌，止痛，EN支持等处理。

1.3材料与操作

复尔凯螺旋型鼻腔肠管，荷兰Nutricia公司生产，具有螺旋记忆性能，管道前端23 cm段形成直径约为3 cm的圆环，环绕2.5圈，配有引导钢丝，短期十二指肠和空肠喂养的首选。操作方法：将引导钢丝完全插入管道，使钢丝末端连接柄与鼻腔肠管连接头固定。患者取坐位，测定胸骨剑突到鼻尖再到耳垂的距离，然后在离管道末端的同样距离处作一个标记，另外在该记号外25 cm和50 cm处，各作1个标记。管道头部用无菌生理盐水湿润，选择一侧鼻腔缓慢插入，经咽喉部到食管，继续插入管道，直至到达前面记录的位置。通过X线透视以确定管道的位置，再向管道内注人20 mL生理盐水，随后小心撤出引导钢丝。置管后应牢固固定管子，作好标记，加强护理与观察[5]。

1.4治疗方法

早期EN组于入院第1天行胃空肠管置管，EN从第2天开始。延迟EN组于入院第7天行置管，从第8天开始EN。EN输注需遵循浓度从低到高，容量从少到多，速度由慢到快的原则。初次输入时，肠内营养选择半要素配方，如短肽型肠内营养剂(荷兰Nutricia公司生产，百普力)，包含水解蛋白、植物油、中链甘油三酯、矿物质、维生素和微量元素等，可将肠内营养液稀释2倍，容量500 mL，滴速在25～50 mL/h，随着肠道功能的恢复，逐渐过渡到整蛋白纤维型肠内营养(荷兰Nutricia公司生产，能全力),包含有酪蛋白、植物脂肪、多种膳食纤维、卵磷脂、矿物质、维生素和微量元素等。滴速每日增加20 mL/h， 最终达到100～120 mL/h。若患者不能耐受，出现腹胀、腹泻，及时调整管喂速度、浓度和温度。延迟EN患者前7 d辅以肠外营养(泸医附院静脉配制中心配制，合全一)，并依据血糖水平给予胰岛素治疗[6]。

1.5检测指标

观察患者病因、ICU住院时间和死亡率。于营养支持前及营养支持治疗第8 天后，分别进行Balthazar CT 评分和APACHEⅡ评分；检测患者血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的含量；流式细胞仪分析CD4+、CD8+T淋巴细胞的百分比，CD4+/CD8+比值以及HLA-DR的表达。

1.6统计学方法

2结果

2.1行早期EN和延迟EN的SAP患者临床病例资料比较

SAP患者的主要病因是胆源性(48%，27/56)，其次是暴饮暴食的(34%，19/56)。住院期间，3例患者(5%，3/56)死于MODS感染性休克，早期EN组和延迟EN组ICU住院时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，APACHEⅡ和Balthazar CT 评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2行早期EN和延迟EN的SAP患者免疫状态比较

免疫参数比较，相对于延迟EN组， 早期EN组患者在治疗第8天的 CD4+T淋巴细胞的百分比明显降低(P<0.05)(图1A)；CD8+T淋巴细胞的百分比没有明显变化(图1B)；早期EN组患者在治疗第8天的CD4+/CD8+比值明显降低(P<0.05) (图1C)；相对于延迟EN组，早期EN组患者治疗第8天，有明显较高的HLA-DR表达(P<0.05) (图1D)。与此相反，治疗第8天的早期EN组患者血清CRP水平明显低于延迟EN组患者(P<0.05) (图2)。

表1　行早期EN和延迟EN的患者基础情况比较(n=28)

注：A.早期EN组和延迟EN组治疗前后CD4+百分比的比较； B.早期EN组和延迟EN组治疗前后CD8+百分比的比较；C.早期EN组和延迟EN组治疗前后CD4+/CD8+百分比的比较；D.早期EN组和延迟EN组治疗前后HLA-DR百分比的比较。与延迟EN组比较，*P<0.05

图2早期EN组和延迟EN组治疗前后CRP的比较

注： 与延迟EN组比较，*P<0.05

2.3行早期EN和延迟EN的SAP患者并发症及预后情况比较

早期EN组患者单个器官并发症与延迟EN组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但是MODS发生率在早期EN组患者明显降低(P<0.05)，与表1的ICU住院时间缩短一致。然而，两组在入院后死亡率上比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

3讨论

肠道是人体最大的免疫器官，在很大程度上控制着机体的系统免疫反应，而肠内营养可以维持肠道完整性，减少细菌和内毒素移位，调节炎症反应，释放免疫调控因子，降低感染性并发症的发生率[7]。因此，早期进行EN，对积极促进SAP患者免疫功能的恢复具有重要的临床意义。

表2　行早期EN和延迟的SAP患者并发症比较[n(%)]

本研究探讨了早期EN和延迟EN对SAP患者免疫功能的影响以及对其临床预后的分析发现，收治的SAP患者主要病因是胆源性，其次是暴饮暴食与饮酒，这与中国人饮食习惯有关。虽然，早期EN可以提高SAP患者的临床预后，但是不能降低其院内死亡率，认为这可能是因为SAP患者进行EN，虽然可以部分改善机体的免疫状态，但不能完全扭转SAP患者抵抗力下降、肠道菌群移位和感染扩散，以致MODS出现。

研究[8-9]已经证实， SAP患者存在细胞免疫功能减退，主要表现为 T 淋巴细胞亚群的变化。根据细胞表面的白细胞分化抗原标志，成熟T细胞分为CD4+和CD8+两大亚群，CD4+T细胞即辅助性 T 细胞，其主要功能是在细胞免疫的效应阶段和Ⅳ型变态反应中，通过分泌多种细胞因子，诱导和增强免疫应答，从而迅速消除抗原物质。CD8+T细胞是对靶细胞产生细胞毒性作用，对抗原特异性Th 细胞和 B 细胞具有调节性抑制作用。因此，T 淋巴细胞亚群的变化与细胞免疫密切相关。

SAP早期是一种免疫过度激活的状态，进而引发强烈的炎症反应。因此，有研究者[10]认为，免疫抑制可以用来治疗早期SAP。本研究发现，相比于延迟EN，早期EN在治疗的第8天，可以明显降低CD4+百分率，而CD8+百分率没有明显变化，CD4+/CD8+比率的变化与CD4+百分率变化一致。本研究中未使用免疫抑制剂，因此，可以排除不恰当使用免疫抑制导致的CD4+百分率下降。这些结果表明，早期EN可以抑制SAP较早阶段的过度免疫反应。已有研究[11]报道，早期EN能阻止前炎症因子如 TNF-α的释放，并能促进抗炎因子IL-10的释放，提示早期EN可以作为一个免疫调控手段，精细地调节着复杂的免疫网络，从而改善SAP患者的免疫功能。

Bone提出了代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)，认为在发生炎症的同时存在抗炎反应，其转归取决于两者的平衡状态，过度的抗炎反应则表现为 CARS，其主要表现为免疫功能的广泛抑制，导致严重感染[12]。因此，根据以上理论，免疫抑制的改善说明抗炎反应强度减退，可以推测患者的炎症反应减轻，这在本研究结果中也得到了证实，发现相比于延迟EN组，早期EN组中CRP在治疗第8天也有明显降低，此外，早期EN组患者MODS相比于延迟EN组明显下降。同时，HLA-DR的表达水平也与SAP患者的免疫功能密切相关。本研究发现，HLA-DR的表达水平在治疗后第8天，早期EN组明显高于延迟EN组，因此，认为早期EN治疗可以提高临床疗效，但不会导致进一步的免疫抑制。但因为本研究是小样本、单中心设计，因此，需要进一步扩大样本量，同时研究其病理机制。综上所述，SAP患者早期给予肠内营养支持可以更好地改善机体的免疫状态。

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Effect of Early Enteral Nutrition on Immune Function in Patients with Severe Acute Pancreatitis

LiuFang,LiuYi△,LiaoJingyuan,DengMingming.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollegeClinicalMedicineCollege,Luzhou646000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of early enteral nutrition (EN) on the immune function of patients with severe acute pancreatitis (SAP). Methods56 patients hospitalized from January 2012 to June 2013 in our hospital were randomly divided into early EN group and delayed EN group. Their ICU stay, complication, hospital mortality were observed and their APACHElI scores, Balthazar CT scores, CD4+ percentage, CD8+ percentage, CD4+/CD8+ ratio, C-reactive protein and HLA-DR were measured. ResultsThe patients in the early EN group had lower MODS occurred and shorter ICU stay compared to the delayed EN group. Early EN group′s CD4+ percentage and CD4+/CD8+ ratio decreased significantly, HLA-DR percentage increased, and C-reactive protein decreased significantly on 8th day of treatment. Early EN group has shorter average hospital stay and less complications than delayed EN group. ConclusionEarly EN treatment can moderate the excessive immune response during the early stage of SAP, improve clinical outcome, but can not decrease hospital mortality.

【Key words】Enteral nutrition; Severe acute pancreatitis; Immune

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.021

通信作者：△刘翼，E-mail:113436317@qq.com

【中图分类号】R473

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2015.030.html

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