环磷酰胺不同给药方式治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的Meta分析

何 梅，赵 曜，周 玥，杨 明，刘 福

(1.川北医学院附属医院药剂科，四川 南充 637000；2.川北医学院药学院，四川 南充 637000)

环磷酰胺不同给药方式治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的Meta分析

何 梅1，2，赵 曜1，周 玥1，杨 明1，刘 福1

(1.川北医学院附属医院药剂科，四川 南充 637000；2.川北医学院药学院，四川 南充 637000)

目的 评价环磷酰胺不同给药方式治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、CBM、VIP、CNKI数据库，评价纳入实验的方法学质量，并提取资料，采用RevMan5.2软件对数据进行Meta分析。结果 共纳入7篇随机对照实验。Meta分析显示，静脉冲击用环磷酰胺较口服环磷酰胺复发率高(RR 0.73，95%CI 1.24～2.42)、白细胞减少率低(RR 0.51，95%CI 0.36～0.73)，诱导缓解失败率、感染 、终末期肾衰竭差异无统计学意义。结论 静脉冲击用环磷酰胺治疗ANCA相关性血管炎与连续口服相比诱导缓解效果相似，白细胞减少的发生率较低，但复发率较高。

环磷酰胺；给药途径；ANCA相关性血管炎；Meta分析

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎是一组以中小血管炎症和坏死为标志的疾病，主要包括Wegener氏肉芽肿、Churg Strauss综合征和显微镜下血管炎。2007年英国风湿病协会(BSR)公布了一项ANCA相关血管炎的治疗指南[1]，其中环磷酰胺诱导缓解ANCA相关性血管炎的作用毋庸置疑，但诱导期治疗时如何使用环磷酰胺仍有争议[2，3]。邓进等[4]率先对环磷酰胺治疗原发性中小血管炎进行了系统评价，但因其检索不尽全面，纳入试验数有限，用漏斗图评价发表偏倚不适宜，且不符合PRISMA规范(系统评价和荟萃分析优先报告的条目)。基于上述缺憾，本研究拟对已发表的随机对照试验进行荟萃分析，评估环磷酰胺静脉冲击疗法的有效性及安全性，进一步明确其在ANCA相关性血管炎治疗中的地位。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 纳入随机对照试验，不受发表类型限制，无论是否采用盲法均纳入研究。对交叉性研究，仅纳入首次干预结果。排除：①试验前治疗组和对照组的基线情况未进行统计学检验证实无统计学差异，凡文中仅提到两组基线仅有可比性而未行统计学比较者不纳入，以确定组间均衡性；③对随机方法未具体描述或随机方法错误者不被纳入；④不能获得全文者，因为仅有摘要的文章其主要指标随访时间大多较短，与其他试验异质性太大。

1.1.2 研究对象 入选人群均由临床和/或活检病理诊断为ANCA相关性血管炎[1]。患者血管炎严重程度、年龄、种族不限，但无以下任何一项者：①对本研究药物或其他药物严重过敏者；②合并有严重心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病患者；③孕妇、哺乳期妇女，准备妊娠者；④未按要求服药，无法判断疗效或者资料不全者。

1.1.3 干预措施 诱导期：静脉冲击用环磷酰胺+激素 vs 口服环磷酰胺+激素。无论对照组与试验组激素治疗方案是否相同均纳入。

1.1.4 结局指标 纳入或排除文献不受结局指标限制。评价指标包括：①诱导缓解失败率；②复发率；③主要不良反应：白细胞减少；感染；终末期肾衰；死亡。

1.2 文献检索 通过计算机检索PUBMED(1978～2015年)、MEDLINE(1996～2015年)、Embase(1974～2015年)、Cochrane图书馆(2015年第2期)、CBM(1978～2015年)、CNKI(1994～2015年)、VIP(1989～2015年)以及国际临床试验注册平台WHO ICTRP。检索词包括“vasculitis”、“systematic review”、“cyclophosphamide”、“pulse”、“环磷酰胺”、“ANCA相关性血管炎”、“随机对照试验”、“系统评价”。将检索词按主题词、关键词、自由词等组合，生成不同的检索式进行检索。

1.3 资料提取及质量评价 由2名评价员独立根据纳入与排除标准选择试验，统一的电子提取表提取以下信息：研究名称或作者名称、发表时间、年龄、研究人数、干预措施、随机方法、结局指标及随访时间。采用Cochrane推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学评价。若纳入研究中失访人数超过10%，要进一步分析失访可能的原因，并进行意向治疗(ITT)分析。如有分歧，讨论解决，或交第三方咨询解决。

1.4 统计学方法 采用Stata 11.0软件对纳入研究合并分析。生存资料数据用效应量HR及95%可信区间(confidence interval，CI)表示。对统计学异质性采用卡方检验I 2(<20%低，20%～50%中，>50%高)，使用固定效应模型；反之，存在统计学异质性，应考察异质性的来源并予去除，有临床异质性资料则分别描述，若异质性仍存在，采用随机效应模型。潜在的发表偏倚采用Begg’s检验及Begg漏斗图评价，并对纳入试验偏倚进行讨论。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初检出相关文献537篇文献(其中英文516篇，中文21篇)，通过阅读题目、摘要，排除重复、综述类、非临床类、非对照及未能获得全文者。最终纳入7篇随机平行对照试验，均为英文文献资料。

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 研究对象 所纳入试验均在国外进行，共纳入患者3509例，各研究纳入人数，年龄15～80岁，中位随访时间18～74.3月，见表1。

2.2.2 方法学质量评价 纳入研究质量总体较高。7个试验均采用了恰当的随机方法，均报道了退出和失访。仅3个试验[6，9，11]采用分配隐藏，均未对医疗服务提供者设盲，多无选择性报道，见表2。

2.3 结局指标

2.3.1 诱导缓解失败率 共有6个试验以诱导缓解失败率为主要结局指标，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析，结果显示组间差异无统计学意义(RR 0.65，95%CI 0.37～1.14，P= 0.13，I2=0%)，见图2。

2.3.2 复发率 共有6个试验以复发率为次要结局指标，研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析，结果显示组间差异有统计学意义(RR=0.73，95%CI 1.24～2.42，P= 0.001，I2=0%)，见图3。

2.3.3 死亡 共有5个研究比较了试验组和对照组的死亡率，各研究间异质性无统计学意义，故采用固定效应模型进行合并。分析结果显示组间差异无统计学意义(RR= 0.76，95%CI 0.46～1.26，P= 0.28，I2=0%)。

表1 纳入研究特征表

WG：韦格纳肉芽肿；MPA：显微镜下多血管炎；PAN：结节性多动脉炎；CSS：变应性肉芽肿性血管炎；RLV：肾脏局限性血管炎

表2 文献质量评价

2.3.4 白细胞减少 共有5个研究比较了试验组和对照组白细胞减少的发生率，各研究间异质无统计学意义。采用固定效应模型，结果显示组间差异有统计学意义(RR=0.51，95%CI0.36～0.73，P= 0.0002，I2=0%)。

2.3.4 感染 共有4个研究报道了试验组和对照组感染的发生率，各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行合并，分析结果显示组间差异无统计学意义(RR=0.75，95%CI 0.53～1.06，P= 0.10，I2=44%)。

2.3.5 终末期肾衰竭 共有4个研究比较了试验组和对照组的终末期肾衰竭的发生率，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型。结果显示组间差异有统计学意义(RR=1.92，95%CI 0.95～3.88，P= 0.07，I2=0%)。

2.4 敏感性分析 剔除一个激素使用方案显著不同的研究[5]进行敏感性分析，以诱导缓解失败率及复发率为结局指标的结果保持稳定，提示该Meta分析的稳定性较好。

图2 静脉冲击与连续口服环磷酰胺对ANCA相关性血管炎诱导缓解失败率的影响

图3 静脉冲击与连续口服环磷酰胺对原发性中小血管炎复发率的影响

2.5 发表偏倚 以诱导缓解失败率为指标进行Begg’s检验，结果显示基本对称且Pr > |z| = 0.060，表示不存在明显发表偏倚。见图4。

图4 Begg’s检验及漏斗图

3 讨论

3.1 Meta分析结果 本系统评价纳入7个随机对照试验，分析结果表明静脉冲击与连续口服环磷酰胺治疗ANCA相关血管炎，诱导缓解疗效相当，感染、出血性膀胱炎、终末期肾衰竭的发生率及死亡率差异无统计学意义；但静脉冲击方案在复发率方面更高，但静脉冲击治疗的白细胞减少的发生率较低，此优势与传统意义上认为环磷酰胺静脉冲击可能会增加白细胞减少风险相悖。但与邓进[4]等的研究结果一致。曹茂旭等[12]用环磷酰胺冲击治疗过敏性紫癜肾炎时发现，与常规治疗组(无环磷酰胺药物)相比，环磷酰胺冲击治疗并未增加白细胞发生风险。相似地，蒲忠斌等[13]发现单次小剂量间断环磷酰胺冲击治疗难治性肾病综合征时的白细胞减少为一过性。在缺乏更多直接证据证明环磷酰胺静脉冲击治疗ANCA相关性血管炎不会增加白细胞减少风险时，前述间接证据可引以参考，但需设计更严谨的的随机对照试验确证。

3.2 研究结果的适用性 众所周知，口服糖皮质激素联用环磷酰胺成为ANCA相关性小血管炎诱导缓解治疗的首选方案。90%以上的患者通过该方案可获得缓解，但指南并未明确环磷酰胺的具体使用方案。本文比较诱导缓解期静脉冲击用环磷酰胺和口服环磷酰胺治疗15～80岁人群不同类型ANCA相关性血管炎的随机对照试验，结果表明静脉冲击方案在减少白细胞减少率方面存在显著优势，不增加其他不良反应发生率，但复发率更高，因而对愿意接受静脉治疗方案且激素疗效欠佳或全身受累严重的病例，在激素治疗的基础上初次使用环磷酰胺者，使用环磷酰胺静脉冲击治疗是恰当的，但对重度或复发患者，环磷酰胺静脉冲击治疗的临床证据有限。同时，因各纳入研究的具体环磷酰胺静脉冲击方案(剂量、疗程)不一致，未能得出静脉冲击环磷酰胺的最佳方案，基于当下研究证据[2～8，14]，笔者建议采用诱导缓解采取“环磷酰胺第一个月0.5～1.0 g/m2每2周1次用3次，然后每3周1次至缓解(诱导缓解的治疗疗程为至少6个月)”的方案[11，15～19]。进行静脉冲击治疗，但更准确的方案还需更多临床试验确证。

3.3 本研究的局限性 ①因各纳入研究未报道环磷酰胺对不同类型ANCA相关性血管炎是否有选择性作用，且未能获得个体病例资料，本系统评价未能发现环磷酰胺静脉冲击较口服治疗对不同类型ANCA相关性血管炎的作用是否有差异。②本研究设计假设环磷酰胺以外的治疗方案相同，可能增加Ⅱ类错误[20]。建议未来的临床试验关注并分析环磷酰胺外药物治疗方案对临床治疗结局的影响。③本研究纳入研究数量较少，病例少，文献相对较老，可能影响本研究结论和Begg法评价发表偏倚的准确性[11]。然而，尽管存在以上局限性，本研究仍是当前最全面的系统评价，

综上所述，静脉冲击用环磷酰胺用于原发性中小血管炎诱导缓解治疗与连续口服相比，诱导缓解疗效相当，且能降低白细胞减少的副作用，但同时其复发率也相对较高。临床决策时应权衡患者病情及意愿来选择环磷酰胺的给药方式。考虑到所纳入的研究样本量较小，故今后有必要进行更多高质量，多中心大样本的随机双盲对照试验，进一步验证环磷酰胺静脉冲击治疗ANCA相关性血管炎的有效性和安全性。

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Meta-analysis of different administration routes of cyclophosphamide in treatment of ANCA associated vacuities

HE Mei1，2，Zhao Yao1，ZHOU Yue1，YANG Ming1，LIU Fu1

(1.Department of Pharmacy，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China； 2.School of Pharmacy of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China)

LIUFu

Objective To evaluate the efficacy and safety of different administration routes of cyclophosphamide in the treatment of ANCA associated vacuities.Methods Data were searched in PubMed，Medline，Embase，Cochrane Library，CBM，VIP and CNKI databases.The methodology of selected trials was evaluated and relevant data were extracted.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.0 software.Results The meta-analysis of 7 included RCTs showed that pulse intravenous administration of cyclophosphamide had higher relapse rate (RR = 0.73； 95%CI = 1.24～2.42) and lower reduction rate of white blood cells (RR = 0.51； 95%CI = 0.36～0.73) than daily oral cyclophosphamide did.Equivalent rate of remission infection and end-state renal failure were not significant between the two methods.Conclusion Compared to the daily oral cyclophosphamide，the intravenous pulse method has similar effect in equivalent remission rate and lower reduction rate of white blood cells.However，the intravenous method has higher relapse rate than the oral method.

Cyclophosphamide；Administration；ANCA-associated vacuities；Meta-analysis

“十二五”国家科技支撑计划课题(编号：2013BAI06B04)

刘 福

R593.27，R453

A

1672-6170(2016)03-0024-05

2015-11-23；

2016-02-22)