胸腺切除术治疗重症肌无力的疗效及其影响因素分析

范文君　林宏　常婷　李柱一

胸腺切除术治疗重症肌无力的疗效及其影响因素分析

范文君林宏常婷李柱一

710038陕西省西安市第四军医大学唐都医院神经内科

摘要:目的总结行胸腺切除术的重症肌无力(MG)患者的疗效，并探讨影响近远期疗效的相关因素。方法回顾性分析作者医院收治的103例行胸腺切除术的MG患者的临床资料，采用卡方检验及Logistic回归分析可能影响疗效的因素。MG患者的近期及远期疗效分别用Monden、美国重症肌无力联盟(MGFA)分型进行评估。结果103例患者中完成随访94例 (91.26%)，随访时间3个月～8年。近期疗效总有效率为60.2%，远期疗效总有效率为73.4%。发病年龄、性别、Osserman分型与术后近远期疗效均无相关(P>0.05)；病程(OR=0.240、95%CI：0.081～0.712，P<0.05)、手术方式(OR=0.289、95%CI：0.110～0.757，P<0.05)与近期疗效密切相关，是否合并胸腺瘤与远期疗效密切相关(OR=0.073、95%CI：0.009～0.575，P<0.05)。结论病程越短，手术近期疗效越好；行胸腔镜手术较开胸手术能明显提高患者近期预后；MG不合并胸腺瘤者行胸腺切除术较合并胸腺瘤的患者更能从手术中获益。

关键词:重症肌无力；胸腺切除术；胸腺瘤；疗效

目前公认重症肌无力(MG)的发生、发展与胸腺内发生的异常免疫应答直接相关[1-2]。大约75%左右的MG患者合并胸腺异常，包括胸腺增生、胸腺肿瘤[3]。早在20世纪人们就发现胸腺切除可使MG患者的病情得到有效缓解或治愈，是治疗MG的有效措施之一。然而，不同患者对胸腺切除的反应并不一致。该研究探讨了影响胸腺切除术MG患者近期及远期疗效的因素，旨在进一步筛选出能够从胸腺切除术中获益的MG患者。

1对象和方法

1.1一般资料收集2006-01-2014-12第四军医大学唐都医院收治的行胸腺切除术的MG患者103例，均通过其病史、临床表现、药理学试验及电生理检查确诊。其中男42例(40.8%)，女61例(59.2%)，男∶女为1∶1.45。起病年龄13～69岁，平均(42.77±12.71)岁。病程10 d～26年，病程中位数为2个月，四分位数间距为9个月。按Osserman分型，Ⅰ型(单纯眼肌型)44例(42.8%)，Ⅱa型(轻度全身型)29例(28.1%)，Ⅱb型(中度全身型)29例(28.1%)，Ⅲ型(急性进展型)1例(1.0%)，Ⅳ型(晚发全身肌无力型)及V型(肌萎缩型)0例。合并其他自身免疫性疾病者8例(7.8%)，包括合并甲状腺功能亢进6例，合并类风湿性关节炎2例。术前13例(12.6%)患者口服醋酸泼尼松片，4例患者口服硫唑嘌呤。术后发生肌无力危象9例(8.7%)，出现肺部感染并发症14例(13.6%)。40例(38.8%)患者行胸腔镜胸腺切除术，63例(61.2%)患者行开胸手术。针对合并胸腺瘤者，肿瘤组织按照WHO组织分型；所有患者通过门诊或电话随访，随访终点为2015-04或患者死亡。共94例患者完成随访，随访率为91.26%，术后随访3个月～8年，随访时间中位数为32.5个月，四分位数间距为43.5个月。

1.2方法所有患者术前根据病情给予胆碱酯酶抑制剂、醋酸泼尼松片、硫唑嘌呤等药物治疗，待病情稳定后，若无明显手术禁忌证，行胸腺切除术。术后8例眼肌型患者症状完全缓解、停药；其余患者均继续服用上述药物，临床症状好转后醋酸泼尼松片逐渐减量、停药，硫唑嘌呤平均维持治疗1～2年，症状完全消失后可停药。如复发，则在原来的基础上加大药物剂量。(1)近期疗效判定：根据出院时情况对患者手术近期疗效进行评估，按照Modern标准将患者近期治疗效果分为缓解、改善、无变化和恶化。有效例数为缓解及改善例数之和。(2)远期疗效判定：在随访终点对患者手术远期疗效进行评估，按照美国重症肌无力联盟(MGFA)标准，将患者远期治疗效果分为完全缓解、药物缓解、微小症状表现、改善、无变化、恶化和死亡。有效例数为完全缓解、药物缓解、微小症状表现、改善例数之和。分析近远期不同疗效患者间性别、发病年龄(根据文献[4]将发病年龄按照<40岁及≥40岁分组)、病程(根据文献[4]将病程按照<12个月及≥12个月分组)、是否合并胸腺瘤、手术方式以及Osserman分型的差异。

1.3统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析，计数资料以率表示，采用卡方检验；采用多因素Logistic回归分析影响胸腺切除术疗效的因素(对影响因素进行赋值：病程≥12个月=1，病程<12个月=2；开胸手术=1，胸腔镜手术=2；合并胸腺瘤=1，未合并胸腺瘤=2)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效缓解8例(7.8%)，改善54例(52.4%)，无变化5例(4.8%)，恶化36例(35.0%)；总有效率为60.2%。

2.2远期疗效完全缓解28例(29.8%)，药物缓解26例(27.6%)，微小症状12例(12.8%)，改善3例(3.2%)，无变化2例(2.1%)，恶化11例(11.7%)，死亡12例(12.8%)；总有效率为73.4%。

2.3胸腺病理检查胸腺增生25例(24.3%)，囊肿1例(1.0%)，脂肪瘤3例(2.9%)，胸腺瘤74例(71.8%)。胸腺瘤组织分型：AB型12例(16.2%)、B1型18例(24.3%)、B2型28例(37.8%)、B3型15例(20.3%)、黏液表皮样癌1例(1.4%)。

2.4影响MG患者疗效的单因素分析病程、手术方式与近期疗效有关；是否合并胸腺瘤与远期疗效有关(表1、2)。

2.5多因素Logistic回归分析将上述单因素分析有统计学意义的因素“病程”和“手术方式”带入Logistic回归方程，分析其与MG近期疗效的关系；将“是否合并胸腺瘤”带入Logistic回归方程，分析其与MG远期疗效的关系。结果显示：病程(OR=0.240、95%CI：0.081～0.712，P<0.05)、手术方式(OR=0.289、95%CI：0.110～0.757，P<0.05)是影响MG近期疗效的独立危险因素；是否合并胸腺瘤(OR=0.073、95%CI：0.009～0.575，P<0.05)是影响MG远期疗效的独立危险因素。提示短的病程及行胸腔镜手术是行胸腺切除术近期疗效的保护因素，不合并胸腺瘤是行胸腺切除术远期疗效的保护因素。

3讨论

胸腺切除术与胆碱酯酶抑制剂、肾上腺皮质激素及免疫抑制剂共同构成治疗MG的有效方法，其可使患者的症状得到明显改善和缓解。据统计，约60%～95%的MG患者在行胸腺切除术后症状改善[5]。该组患者近期疗效有效率为60.2%，远期疗效有效率为73.4%,这与上述研究结果一致。Spillane等研究结果亦显示，胸腺切除术可改善患者远期预后，且随术后时间延长，其缓解率逐渐增加[6]。然而，多种因素可影响MG患者对胸腺切除术的反应，故本实验对相关影响因素进行分析。

表 1　行胸腺切除术MG患者近期疗效影响因素分析　　〔n(%)〕

表 2　行胸腺切除术的MG患者远期疗效影响因素分析　　〔n(%)〕

3.1发病年龄、性别与病程MG有两个发病年龄高峰，20～40岁和40～60岁，前者女性多于男性，后者男性多见。有研究结果显示，年龄小于60岁是MG临床症状缓解的保护因素，病程<2年的患者行胸腺切除疗效较病程≥2年患者疗效好[7]。崔健等也提出发病年龄是影响手术疗效的重要因素[8]。但本研究结果发现，发病年龄对手术近期及远期疗效均无影响，同时性别与MG患者近远期疗效之间亦无关系。这与文献报道[9]的MG患者胸腺切除术后临床缓解和症状改善与其发病年龄、性别等无明确相关的结论相一致。同时，该研究结果亦显示，病程与患者的近期疗效呈负相关，病程越短，手术疗效越好。这与Remes-Troche等[7]研究结果相似，其机制可能是由于病程的延长增加了神经肌肉接头处的损坏程度，进而对MG患者行胸腺切除术的疗效产生了影响。

3.2术前疾病严重程度术前疾病的严重程度主要是根据Osserman分期来评定。一项纳入78例行胸腺切除术的MG患者的研究显示，术前Osserman分期与术后远期缓解率之间并无关系[4]。本研究结果表明病情轻重与疾病预后间亦无统计学关联。而Mao等[10]分析总结了MG患者行胸腺切除术术后疗效因素的相关文献后得出：术前疾病严重程度与手术缓解率呈负相关，术前症状轻微的患者可能在术后获得更好的缓解，因此Mao等强调在患者症状较轻时行胸腺切除术效果更佳。有关术前疾病严重程度与胸腺切除术疗效的确切关系尚需进一步研究。

3.3手术方式MG患者胸腺切除术包含多种术式，主要可分为胸腔镜和开胸手术。有研究对比了电视辅助胸腔镜手术(VATS)与经胸骨胸腺切除术对MG患者近远期病情缓解率的影响后指出：尽管行胸腔镜手术的患者住院天数较短，组织损伤较小，但对近远期的缓解率均无统计学影响[11]。王维治在其关于MG治疗及其相关问题的研究中也指出：采用不同手术方式的MG患者预后相似[12]。本研究结果显示，行胸腔镜手术的MG患者术后近期疗效较行开胸手术好，但这两种手术方式对患者远期疗效的影响无统计学差异。需注意的是，本研究中共有14例患者术后出现肺部感染的并发症，其中行开胸手术者占13例，这可能是最终导致开胸手术较胸腔镜手术近期疗效差的原因。

3.4术后胸腺组织病理分型该研究中，MG合并胸腺瘤74例，占71.8%，不合并胸腺瘤29例，占28.2%；不合并胸腺瘤者行胸腺切除术疗效较合并胸腺瘤者好。这与Yu 等研究结果一致[13]。Maggi等研究亦表明，胸腺瘤是MG患者行胸腺切除术的危险因素[14]。目前研究认为，合并胸腺瘤与不合并胸腺瘤属于MG的不同类型，因其发病机制不同[15]，对术后疗效的影响也不尽相同。尽管如此，对于合并胸腺瘤的MG患者应尽早行胸腺切除术，因早期手术治疗可降低肿瘤扩散风险；而对于不合并胸腺瘤的MG患者来说，是否应该尽早行胸腺切除术仍在探讨中，现仅作为可能使其症状缓解及提升的选择之一。

综上所述，本研究结果显示，病程、手术方式是影响胸腺切除术近期疗效的独立因素，是否合并胸腺瘤是影响手术远期疗效的独立因素。病程越短，手术近期疗效越好；行胸腔镜手术较开胸手术能明显提高患者近期预后；MG不合并胸腺瘤者行胸腺切除术较合并胸腺瘤的患者更能从手术中获益。由于本研究为回顾性研究，不可避免存在选择偏倚及信息偏倚；手术方式只粗略地分为胸腔镜下及开胸手术；仅凭单独的研究尚不能评估胸腺切除术的整体治疗效果，研究对象的异质性、随访时间的长短均将会对其结果产生影响。因此，有关行胸腺切除术治疗MG的确切疗效及其影响因素有待于进一步研究。

参考文献：

[1]Marx A，Pfister F，Schalke B，et al. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes [J].Auto Immun Rev，2013，12(9)：875-884.

[2]Cavalcante P，Le Panse R，Berrih-Aknin S，et al. The thymus in myasthenia gravis：Site of“innate autoimmunity”？[J]. Muscle Nerve，2011，44(4)：467-484.

[3]Jaretzki A，Steinglass KM，Sonett JR. Thymectomy in the management of myasthenia gravis[J].Semin Neurol，2004，24(1)：49-62.

[4]Prokakis C，Koletsis E，Salakou S，et al. Modified maximal thymectomy for myasthenia gravis：effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission[J].Ann Thorac Surg，2009，88(5)：1638-1645.

[5]Ruffini E，Guerrera F，Filosso PL，et al.Extended transcervical thymectomy with partial upper sternotomy：results in non-thymomatous patients with myasthenia gravis[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(3)：448-454.

[6]Spillane J，Hayward M，Hirsch NP，et al.Thymectomy role in the treatment of myasthenia gravis[J].J Neurol，2013，260(7)：1798-1801.

[7]Remes-Troche JM，Tellez-Zenteno JF，Estanol B，et al.Thymectomy in myasthenia gravis：Response，complications，and associated conditions[J].Arch Med Res，2002，33(6)：545-551.

[8]崔健，李剑锋，周足力，等. 胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察及影响因素分析[J]. 中国微创外科杂志，2012，12(8)：682-686.

[9]Kattach H，Anastasiadis K，Cleuziou J，et al.Transsternal thymectomy for myasthenia gravis：surgical outcome[J].Ann Thorac Surg，2006，81(1)：305-308.

[10]Mao Z，Hu X，Lu Z，et al.Prognostic factors of remission in myasthenia gravis after thymectomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(1)：18-24.

[11]Lo CM，Lu HI，Hsieh MJ，et al. Thymectomy for myasthenia gravis：Video-assisted versus transsternal[J]. J Formos Med Assoc，2014，113(10)：722-726.

[12]王维治.重症肌无力的治疗及其相关问题[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18(5)：310-313.

[13]Yu S，Li F，Chen B，et al.Eight-year follow-up of patients with myasthenia gravis after thymectomy[J].Acta Neurol Scand，2015，131(2)：94-101.

[14]Maggi L，Andreetta F，Antozzi C，et al.Thymoma-associated myasthenia gravis：Outcome，clinical and pathological correlations in 197 patients on a 20-year experience[J].J Neuromimmunol，2008，201-202(2)：237-244.

[15]Bak V，Spalek P，Petrovajova T，et al. Thymic tumours associated with myasthenia gravis：along term observation study of operated patients[J]. Bratisl Lek Listy，2013，114(8)：464-468.

(本文编辑：时秋宽)

Effect of thymectomy on myasthenia gravis and relevant influencing factors

FANWenjun，LINHong，CHANGTing*，LIZhuyi*.

*DepartmentofNeurology,TangduHospital,TheForthMilitaryMedicineUniversity,Xi’anShaanxi710038,ChinaCorresponding author: CHANG Ting, Email：changting1981@163.com; LI Zhuyi, Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

ABSTRACT:ObjectiveTo summarize the effect of thymectomy in patients with myasthenia gravis (MG), and to evaluate the factors influencing the short- and long-term outcome. MethodsClinical data of 103 MG patients underwent thymectomy in authors’ hospital was retrospectively analyzed，and chi-squared test and logistic regression model were performed to analyze the related prognostic factors. The short- and the long-term effect were determined based on Monden and MGFA classification respectively. ResultsAmong the 103 cases，94 (91.26%) were followed up and the follow-up time was between three months and eight years. The total effective rates of short-and the long-term effect were 60.2% and 73.4%, respectively. The onset age, gender and the Osserman type had no correlation with short- and long-term outcomes(P>0.05). Duration of symptoms(OR=0.240, 95%CI: 0.081-0.712，P<0.05)and surgical procedures(OR=0.289, 95%CI: 0.110-0.757, P<0.05) had significant correlations with short-term effect. Combined with thymoma or not had significant correlations with long-term effect(OR=0.073, 95%CI: 0.009-0.575, P<0.05). ConclusionsThymectomy can lead to better prognosis in shorter disease duration. The efficacy in patients who undergo thoracoscopic surgery is better than that in ones who undergo thoracic surgeryoperation. MG patients without thymoma benefit more from operation than the ones who have thymoma.

Key words:myasthenia gravis；thymectomy；thymoma；efficacy

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.001

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81102217)

通讯作者：常婷，Email：changting1981@163.com；李柱一，Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

中图分类号：R746.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)01-0001-04

(收稿日期：2015-08-02)