乌司他丁对腹腔镜下直肠癌根治术患者POCD的影响及机制探讨

吕德珍，滕成玲，赵　玉

乌司他丁对腹腔镜下直肠癌根治术患者POCD的影响及机制探讨

吕德珍，滕成玲，赵玉*

南京军区南京总医院麻醉科，南京 210002

[摘要]目的探讨乌司他丁对腹腔镜辅助下行直肠癌根治术的患者术后认知功能障碍(POCD)的影响及其机制。方法收集2011年7月至2014年5月我院行腹腔镜下直肠癌根治术的130例患者的资料，分为观察组(65例，加乌司他丁)和对照组(65例，不加乌司他丁)。比较两组患者的术后认知功能、炎性指标、S100β及血液T淋巴细胞。结果术后观察组患者的POCD发生率低于对照组(P=0.01)。术后3 d，观察组患者的MMSE评分、联想学习及视觉再生评分均高于对照组(P<0.01)；观察组患者的CRP、ESR、TNF-α、IL-6、S100β均低于对照组(P<0.01)；观察组患者的CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.01)，而CD8+%低于对照组(P<0.01)。结论乌司他丁能够通过抑制炎症反应、改善T细胞免疫功能，降低直肠癌患者POCD发生率。

[关键词]乌司他丁；腹腔镜；直肠癌；根治术；认知障碍

0引言

术后认知功能障碍(POCD)是患者在经历手术之后出现的一种常见的神经系统认知功能失调，以记忆力、注意力、定向、自制力、思维等改变为主要特征，可表现为焦虑、精神错乱、记忆减退及人格改变[1]。POCD对患者的威胁较大，不仅使恢复时间延长，还可导致认知出现永久性的障碍，甚至可明显增加患者术后的死亡率[2]。

乌司他丁提取于人体尿液中，作为蛋白酶抑制剂已在治疗急性循环衰竭、急性胰腺炎、全身炎症反应中得到广泛应用，其可以同时对多种水解酶的活性及释放进行有效地抑制[3]。乌司他丁不但可以对炎症介质及氧自由基的过度释放与心肌抑制因子的产生进行有效抑制，还可以改善组织灌注和微循环，并稳定溶酶体膜、细胞膜等，有助于手术创伤的恢复，保护脏器[4]。而乌司他丁能否影响腹腔镜下行直肠癌手术患者术后POCD的发生率目前还没有定论，本研究旨在探讨其对术后POCD的影响及作用机制。

1资料与方法

1.1研究对象前瞻性地收集2011年7月至2014年5月我院行腹腔镜下直肠癌根治术的患者资料。入组标准：①经结肠镜、病理活检明确诊断为直肠癌的患者；②首发病例，无放疗、化疗等治疗史。

1.2研究方法手术前所有受试者禁食、水。术前0.5 h肌注0.5 mg阿托品，手术后检查患者的脉搏血氧饱和度(SpO2)、心电图及血压。静注0.6 mg/kg罗库溴铵、0.6 μg/kg舒芬太尼、0.06 mg/kg咪唑安定，实施全麻。行气管插管后接麻醉机进行机械通气，将呼吸频率调为11～13次/min，潮气量调节为8～10 mg/kg，呼吸比设为1∶2，而呼气末CO2保持在35～45 mmHg左右。术中将2～5 mg/(kg·h)丙泊酚以静脉微泵的形式泵入，并吸入0.5%～1.5%七氟醚，同时在合适的时间段添加适量的罗库溴铵。

观察组患者术前给予乌司他丁10 000 U/kg[5]溶于生理盐水，20 min内静注完，并在术后3 d内每日给予5 000 U/kg静滴。对照组予相同剂量的生理盐水静注或静滴作为对照。

1.3观察指标

1.3.1术后认知功能检测术前、术后3 d，由同一有经验的医生对患者进行认知功能检测，包括智力量表、MMSE量表、韦氏成人记忆量表等。

1.3.2炎性指标及S100β检测对术前、术后3 d的炎性指标，包括C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)及S100β进行检测，血样均于清晨、空腹下抽取外周静脉血采集，检测方法为ELISA法。

1.3.3血液T淋巴细胞检测治疗前、治疗后3 d清晨、空腹取3 mL外周静脉血，置入EDTA-K3抗凝管内摇匀充分备测。于我院检验科采用流式细胞术对T淋巴细胞亚群比例进行检测，严格按照说明书执行相关操作步骤。

2结果

2.1临床资料两组患者的临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者临床资料比较(例)

2.2两组患者术前、术后认知功能比较由表2可见，术前两组患者的认知功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，而术后3 d观察组患者的MMSE评分、联想学习及视觉再生评分均高于对照组(P<0.01)；而术后观察组患者的POCD发生率6.15% (4/65)低于对照组21.54% (14/65)，两组比较差异有统计学意义(χ2=6.45，P=0.01)。

表2　两组患者术前、术后认知功能比较

注：#术前两组比较，*术后两组比较

2.3两组炎性指标和S100β比较由表3可见，术前两组炎性指标、S100β比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后3 d，观察组的CRP、ESR、TNF-α、IL-6及S100β低于对照组(P<0.01)。

表3　两组患者手术前后炎性指标、S100β比较

注：#术前两组比较，*术后两组比较

2.4两组患者T淋巴细胞比较术前两组患者的T淋巴细胞分布比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后3 d，观察组患者的CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.01)，而CD8+%低于对照组(P<0.01)。

表4　两组患者T淋巴细胞比较

注：#术前两组比较，*术后两组比较

3讨论

目前POCD受到广大学者的关注，给老年人群带来显著获益[6]。由于至今尚未明确POCD的发病机制，故对其针对性的治疗及防护措施尚未完善。有资料显示，POCD与过度磷酸化、炎性反应等多种因素相关，手术可以促使机体产生大量的促炎因子，使白细胞介素的浓度上升[7]。大量研究结果提示，高炎症反应能使中枢神经系统受损，而患者年龄、手术种类及麻醉等因子使POCD发生率增加。POCD的机制主要是低血流灌注、脑部微栓子形成及基因的易感性和炎症反应，其中炎症反应起重要作用[8]。有学者提出，IL-6、IL-10等因子的释放对POCD的发生有重要作用，可能是阿尔兹海默病的一个重要诱因[9]。

蛋白酶抑制剂乌司他丁(尿抑制素)提取于成年男性的尿液中，其具有极高的安全性，但无免疫原性。乌司他丁不但可以抑制多种胰酶活性，还能抵制氧自由基，阻碍促炎因子的产生以及促进抗炎因子分泌[10]。本研究探讨了其在腹腔镜下直肠癌根治术中对术后POCD的发生率的影响，术后3 d，观察组患者的POCD发生率低于对照组，而其认知功能评分(包括MMSE评分、联想学习及视觉再生评分以及钙离子结合蛋白S100β水平)均高于对照组；观察组患者MMSE及联想学习评分有所降低，对照组降低幅度更明显，提示手术对于患者的术后认知功能有重要的影响，添加乌司他丁可以有效缓解，但不能完全预防术后的认知功能障碍。S100β的功能目前尚不明确，其体内半衰期大约为2 h，代谢后通过肾脏排出，其主要对中枢神经系统内胶质细胞的分化、增殖和生长以及钙稳态的维持起作用。S100β还参与了学习记忆的活动[11]。有报道，蛋白S100β在手术后的变化可以体现患者的脑受损程度，还与患者术后中枢神经功能受损息息相关。迄今为止，蛋白S100β已经作为手术后患者脑部受损的一个重要参考指标被广泛应用于临床[12]。上述研究结果均证实，乌司他丁能够显著改善术后认知功能，降低术后的POCD发生率，而该结果也与国外相关研究结果一致[13]。

本研究对两组患者术前、术后3 d的炎性指标及T淋巴细胞分布进行了比较，结果提示，两组患者术后3 d的炎性因子水平及CD3+%、CD4+%、CD4+/CD8+均较术前升高，而CD8+%下降，且观察组患者的变化更为明显。提示乌司他丁能够有效抵抗炎性因子升高、T淋巴细胞免疫功能下降的现象。结果表明，乌司他丁能够显著抑制术后炎性反应，改善T淋巴细胞免疫状态。而既往很多研究均指出，术后POCD的发生机制与术后的炎症反应、机体免疫功能密切相关[14]。综上所述，乌司他丁能够通过抑制炎症反应、改善T细胞免疫功能，显著改善腹腔镜下直肠癌根治术患者的术后认知功能，降低POCD发生率。

参考文献：

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Effect and mechanism of ulinastatin on POCD of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic

LÜ De-zhen,TENG Cheng-ling,ZHAO Yu*

(Department of Anesthesiology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region,Nanjing 210002,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the effect of ulinastatin on postoperative cognitive dysfunction of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic and to investigate the possible mechanism.MethodsClinical data of patients undergoing radical resection for rectal cancer under laparoscopic in our hospital from July 2011 to May 2014 was collected. A total of 130 cases were divided into observation group (n=65) and control group (n=65) according to whether received ulinastatin. The postoperative cognitive function,inflammatory indexes,S100β and blood T lymphocyte of patients in the two groups were compared. ResultsThe incidence of POCD in observation group was lower than that of control group (P=0.01). Compared with control group,the MMSE score,associative learning and visual regeneration score in observation group were higher (P<0.01) at 3 d after operation,and the levels of CRP,ESR,TNF-α,IL-6 and S100β were lower (P<0.01);the levels of CD3+%,CD4+%,CD4+/CD8+ were higher in the observation group,while the level of CD8+% was lower than the control group (P<0.01). ConclusionUlinastatin can reduce the incidence of POCD in patients with rectal cancer by inhibiting the inflammatory reaction and improving the immune function of T cells.

Key words：Ulinastatin;Laparoscopic;Rectal cancer;Radical resection;Cognitive dysfunction

收稿日期：2015-09-11

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605017