N－甲基咪唑合成工艺研究

张　平，汤　琳，张　婷，宋常春(.安徽科技学院　化学与材料工程学院，安徽　凤阳　3300;.皖南医学院　药学院，安徽　芜湖　400)



N－甲基咪唑合成工艺研究

张平1，汤琳2，张婷1，宋常春1
(1.安徽科技学院化学与材料工程学院，安徽凤阳233100;
2.皖南医学院药学院，安徽芜湖241002)

摘要:目的:优化N－甲基咪唑合成工艺。方法:以乙二醛、甲胺、氨水、多聚甲醛为原料，“一锅法”合成N－甲基咪唑，对N－甲基咪唑转化率的影响因素－投料顺序、反应温度、反应时间等进行条件优化，通过N－甲基咪唑的标准折光率曲线法准确、快速检测反应过程中N－甲基咪唑含量。所得产品N－甲基咪唑分别用氢谱、碳谱以及气质联用GC－MS进行表征。结果:以当量的多聚甲醛、氨水、甲胺、乙二醛的投料顺序，反应温度为60℃，反应时间为4小时，N－甲基咪唑的转化率高达98%。通过减压蒸馏除水，共沸剂环己烷精制，最后减压蒸馏得到的产品N－甲基咪唑纯度可达到99.5%。结论:该合成工艺具有产品转化率高，污水处理量少，检测方法快速高效的优点，适合于大规模工业生产。

关键词:N－甲基咪唑;一锅法;折光率

咪唑是一种十分重要的精细化工的原料和中间体，它有着广泛的用途［1］。咪唑不仅存在于核糖酸和脱氧核糖核酸中嘌呤氨基酸中，也存在于氨基酸中，同时又是许多农药，酶抑制剂，药物和精细化学品的有效结构成份［2］，所以咪唑及其衍生物一直是研究的热点。由于咪唑及其衍生物的咪唑环中含有两个氮原子，可以做为温和的电子给予体，所以在过渡金属有机化学中咪唑也是最常用的官能团之一［3－4］。

N－甲基咪唑即1－甲基咪唑，主要用作有机合成中间体［5－6］，离子液体［7－8］和树脂固化剂、粘合剂［9］等，如脱氧核糖核酸的合成和羟乙酰化催化剂以及用于浇注、粘结和玻璃钢等领域［10］。因此，优化N－甲基咪唑的合成工艺有很好应用价值和现实意义。N－甲基咪唑的制备主要有一步环合法和咪唑取代法。咪唑取代法分为两步合成N－甲基咪唑，第一步首先合成咪唑，然后咪唑在碱性条件下与碘甲烷反应，生成N－甲基咪唑。咪唑取代法相对于一步环合法工艺较长，能耗高，污水量大，使用价格较高的碘甲烷，使生产成本偏高。本课题组在一步环合法的基础上，用多聚甲醛代替甲醛，优化合成N－甲基咪唑的配方、投料顺序和反应温度，降低了合成能耗，减少了污染物排放，同时提高了合成N－甲基咪唑的纯度和转化效率，为高效合成N－甲基咪唑提供实验依据。

1　材料与方法

1.1仪器与试剂

仪器: 2WJA阿贝折射仪(上海光学仪器一厂)，Agilent 5975C GC－MS气相色谱质谱联用仪(美国安捷伦公司)，Avance 300MHz型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)，恒温磁力搅拌器，分析天平等。

试剂:乙二醛、环己烷为分析纯(AR级)，氨水、甲胺以及多聚甲醛均为化学纯(CP级)，购自国药集团化学试剂公司，对照的标准品N－甲基咪唑(纯度: 99.9%)购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。1.2 N－甲基咪唑实验设计与合成

图1　N－甲基咪唑的合成路线Fig.1 The synthesis route of N－methy－limidazole1

称取多聚甲醛12.0 g (0.4 mol)加入到250 mL三口烧瓶中，依次加入25%的氨水30.0 mL(0.4 mol) 和40%的甲胺47.0 mL(0.4 mol)，室温剧烈搅拌。然后将40%的乙二醛50.0 mL (0.4 mol)通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应器中。为防止滴加的过程中温度剧烈上升，实验过程中采用水浴控制其反应温度。滴加完后，将其温度保持在某个温度反应若干小时，然后每反应一段时间后取样测定其折光率，与N－甲基咪唑的标准折光率曲线比较，得出其含量以及转化率。

当转化率达到实验要求后，进行减压蒸馏，直至基本无水份蒸出，再加入50.0 mL的共沸剂环己烷精制N－甲基咪唑。先常压蒸馏至样品无水带出时，将环己烷蒸出，再进行减压蒸馏，得到无色液体，称重并计算出其最终产率。

1.3N－甲基咪唑含量的检测方法

取11支25 mL容量瓶，用含量为99.9的对照品N－甲基咪唑和蒸馏水分别配成0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和99.9%的N－甲基咪唑标准溶液，然后利用阿贝折光率仪测出N－甲基咪唑的折光率，并以N－甲基咪唑的浓度为横坐标，相应N－甲基咪唑的折光率为纵坐标绘出标准曲线，如图1所示。N－甲基咪唑标准曲线方程: y =0.16452x +1.33206，其中y为N－甲基咪唑水溶液的折光率，x为N－甲基咪唑的浓度。

图2　N－甲基咪唑折光率的标准曲线Fig.2　 The standard curve of refractive index for N－methylimidazole

2　结果与分析

2.1反应条件优化

2.1.1原料优化文献报道“一锅法”反应合成N－甲基咪唑的反应过程中［11］，将25%的氨水稀释至4.4%左右，采用慢慢滴加甲胺和稀释后的氨水混合物的方法以降低反应放热对合成的影响。但此方法在产品提纯时又必须将水减压蒸出，影响了实验效率以及增大了能耗和污水处理压力。为克服此方法的缺陷，本实验直接用浓氨水，并采用多聚甲醛代替甲醛作原料参与反应，因为多聚甲醛在反应中可缓慢的释放甲醛同时吸收反应过程中产生的热量，达到了节能环保的目的。

2.1.2投料顺序对N－甲基咪唑转化率的影响为优化实验过程和提高产率，实验中将多聚甲醛、氨水、甲胺和乙二醛4种原料按照不同的加入顺序方式进行反应。实验一将四种原料混合以后再水浴恒温反应;实验二将多聚甲醛和乙二醛混合，然后在水浴恒温条件下逐滴加入甲胺和氨水的混合液进行反应;实验三先加入多聚甲醛，然后在水浴恒温条件下加入甲胺和氨水，最后慢慢滴加乙二醛。实验表明采用最后一种实验投料方式N－甲基咪唑的转化率比较理想，经GC－MS以及N－甲基咪唑标准折光率曲线测定其转化率高达98.78%。切不可将氨水和乙二醛混合投料，因为氨水和乙二醛在混合的过程中剧烈放热，生成醛肟，且溶液迅速变色，产率下降明显。

2.1.3反应温度对N－甲基咪唑转化率的影响从图3可以看出，反应初期随着温度的升高N－甲基咪唑的产率逐渐增大，在60℃时其产率最大为98.78%，而温度继续升高时，其产率又逐步在下降，其主要原因是:在反应初期多聚甲醛在反应中可缓慢的释放甲醛同时吸收反应过程中产生的热量，有利于反应的进行，当多聚甲醛全部分解为甲醛后，升高温度对反应反而不利，所以其最佳反应温度为60℃。由于本反应在加入乙二醛的过程中会剧烈放热，所以乙二醛务必逐滴加入，在滴加过程中要水浴恒温并监控反应液温度。

图3　N－甲基咪唑产率与温度的关系Fig.3 The Relationship between yield and temperature of N－methylimidazole1－methylimidazole

2.1.4反应时间对N－甲基咪唑转化率的影响从图4可以看出，随着反应时间的增加N－甲基咪唑的产率先逐渐增加，然后又逐渐减小，反应时间为4 h时，N－甲基咪唑的转化率最大为98.23%。主要原因是在开始时反应没有完全，当反应了4 h时，反应基本完成。而当再次的增加反应时间时，由于N－甲基咪唑在空气中不太稳定，导致生成的产物N－甲基咪唑被空气氧化，在反应了4 h以后产物N－甲基咪唑的产率反而降低，所以反应的时间4 h为宜。

图4　N－甲基咪唑转化率与时间的关系Fig.4 The Relationship between yield and time of N－methy－limidazole

2.2N－甲基咪唑的结构解析

图5　N－甲基咪唑的氢核磁和碳核磁谱图Fig.51H and13C NMR of N－methylimidazole1

如图5所示，本实验产品N－甲基咪唑通过了1H NMR和13C NMR的表征，并且通过常压蒸馏法测定了其沸点，通过GC－MS测定了其质谱。所测数据如下: b.p.196.5℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ: 3.69 (s，3H)，6.88 (s，1H)，7.05 (s，1H)，7.43 (s，1H) ;13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ: 33.19，120.03，129.38，137.74; MS: m/z82.1。

2.3GC－MS检测N－甲基咪唑的纯度

合成反应结束后，先减压蒸馏除水，收率可达到92.0%左右，但由于N－甲基咪唑和水形成共沸物，所以粗产品中N－甲基咪唑的含量最大只能达到97.6%。为了使合成的产品达到气相色谱－质谱联用(GC－MS)方法需要的纯度，本实验将粗产品经过减压除水后，再加入环己烷精馏获得精制的N－甲基咪唑。采用GC－MS方法(检测条件为40℃保留0 min，以5℃每分钟升到80℃，保留0 min，以20℃每分钟升至220℃)检测到精制的N－甲基咪唑的含量可高达99.5%以上，如图6所示。

图6　N－甲基咪唑的GC－MSFig.6 GC－MS of N－methy－limidazole

3　结论

本文采用乙二醛、氨水、甲胺和多聚甲醛为原料以“一锅法”制备了N－甲基咪唑，加入顺序为多聚甲醛、氨水、甲胺，最后滴加乙二醛，反应温度为60℃，反应时间为4 h，N－甲基咪唑的转化率最高。通过加入共沸剂环己烷精制得的N－甲基咪唑的纯度可达99.5%。在监测反应历程中，引入N－甲基咪唑的标准折光率曲线法。此合成工艺具有产品转化率高、节能环保、检测方法简便、准确等优点，为优化合成N－甲基咪唑的工艺条件提供了实验依据。

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(责任编辑:马世堂)

Research on the Synthetic Technology of N－methylimidazole

ZHANG Ping1，TANG Lin2，ZHANG Ting1，SONG Chang－chun1
(1.College of Chemistry and Material Engineering，Anhui Science and Technology University，Fengyang 233100，China;
2.College of Pharmacy，Wannan Medical College，Wuhu 241002，China)

Abstract:Objective: Different influential factors were optimized during the synthetic technology of N－methylimidazole in synthesizing process.Method: N－methy－limidazole was synthesized by a one－pot reaction with using glyoxal，methylamine，ammonia and paraformaldehyde as raw materials.The influential factor including materials adding order，reaction temperature and reaction time on the conversion rate of N－methy－limidazole were optimized.The content of N－methy－limidazole in synthesizing process was also accurately and rapidly detected through the standard curve of refractive index for N－methy－limidazole.The chemical structure of the final product was characterized by 1H and 13C NMR spectroscopy and (GC－MS) mass spectrometry.Result: The results show that the conversion of the reaction is over 98% using the materials adding order of paraformaldehyde，ammonia methylamine and glyoxal，reaction temperature of 60℃and reaction time of 4 h.The water was removed under vacuum and then using cyclohexane as azeotrope，the product was finally obtained with a purity of 99.5%.Conclusion: The synthetic technology has the advantages of high conversion，low sewage treatment，rapid and efficient detection method，which will be suitable for the industrial production.

Key words:N－methy－limidazole; One－pot reaction; Refractive inde

中图分类号:O621.3

文献标识码:A

文章编号:1673－8772(2016) 02－0071－05

收稿日期:2015－11－23

基金项目:安徽科技学院重点建设学科(AKZDXK2015A01) ;皖南医学院中青年研究基金项目(WK201516)。

作者简介:张平(1980－)，男，安徽省蚌埠市人，在读博士生，实验师，主要从事有机化合物的合成及工艺研究。