中医复方对血管平滑肌细胞调节作用的研究进展※

曾　霞　邓柏杨　李扬帆　何婷婷　莫小勤　黄仕任

(广西中医药大学2013级硕士研究生，广西　南宁　530001)

综述

中医复方对血管平滑肌细胞调节作用的研究进展※

曾霞邓柏杨△李扬帆1何婷婷2莫小勤3黄仕任4

(广西中医药大学2013级硕士研究生，广西南宁530001)

【摘要】血管疾病对患者危害严重，血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、迁移及表型转化是动脉粥样硬化(AS)发生发展的主要病理基础，也是AS病变的重要病理学特征之一。AS病变初期的血管壁细胞数量增多、内膜增厚、管腔狭窄，与VSMC过度增殖和凋亡减少密切相关。大量临床研究发现，中医药对AS具有很好的临床疗效，相关治疗机制研究表明，中医复方对VSMC的调节作用具有重要意义。现将近年来中医复方对VSMC调节作用的研究进展综述如下。

【关键词】血管平滑肌细胞；动脉粥样硬化；中药复方；综述

随着人们生活水平的提高，血管疾病日渐增多，严重危害着人类的健康，其中血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的增殖、迁移及表型转化是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发生发展的主要病理基础，也是AS病变的重要病理学特征之一。AS病变初期的血管壁细胞数量增多、内膜增厚、管腔狭窄，与VSMC过度增殖和凋亡减少密切相关。VAMC凋亡是通过损伤内皮细胞、抑制细胞增殖等途径，对AS病灶形成和斑块剥脱造成一定影响，从而参与AS病变的形成。大量临床研究发现，中医药对AS具有很好的临床疗效，相关治疗机制研究表明，中医复方对VSMC的调节作用在AS的防治中具有重要意义。现将近年来中医复方对VSMC调节作用的研究进展综述如下。

1抑制细胞增殖

VSMC由血管中膜迁移到内膜下间隙并异常增殖是AS的病理基础之一，因此抑制VSMC异常增殖是治疗AS的主要途径之一。中医复方可通过对VSMC多角度调控，在抑制VSMC异常增殖方面具有一定确切功效。

1.1影响DNA合成张学婷[1]采用桂附地黄复方(药物组成：肉桂、附子、熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓及泽泻)含药血清干预血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的大鼠主动脉VSMC增殖，研究结果显示，桂附地黄复方能抑制VSMC增殖，主要表现在细胞数量和DNA合成方面。王阶等[2]研究发现，血府逐瘀胶囊、血塞通胶囊对溶血磷脂酸(LPA)诱导的VSMC增殖有拮抗作用，且血塞通胶囊作用更强，其作用机制部分与抑制DNA合成、阻止细胞进入S期有关。

1.2影响基因表达从DNA翻译到合成蛋白质的过程叫基因表达，对这个过程的调节作用即为基因表达调控。缪静等[3]通过对丹蒌片及血府逐瘀颗粒抗大鼠AS实验研究发现，其可明显延缓AS进展，相关机制可能通过降低血清血脂水平，减少血小板源性生长因子(PDGF)释放，抑制胞外信号调控激酶(ERK)信号通路活化及VSMC增殖有关。高珊珊等[4]研究发现，活络效灵丹(药物组成：当归、丹参、乳香及没药)可减少2型糖尿病VSMC中miRNA-24的表达，从而减弱由PDGF介导的VSMC增殖作用，可能是其发挥作用的分子机制之一。刘彬等[5]研究发现，益气活血方(药物组成：黄芪、川芎及三七)能下调血管碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达，从而抑制VSMC增殖。齐晓云等[6]研究发现，化痰祛瘀方(药物组成：半夏、茯苓、丹参、三七及瓜蒌)能使兔动脉内膜损伤后PDGF、原位基因C-myc及胰岛素样生长因子(IGF-1)表达减少，对动脉损伤后VSMC增殖有一定抑制作用。秦祖杰等[7]研究发现，冠通方(药物组成：三七、丹参、地龙、瓜蒌、生晒参、绞股蓝、陈皮及麦门冬)及其拆方含药血清可通过调控大鼠VSMC C-myc基因的表达，抑制VSMC增殖。武跃华等[8]通过免疫组化研究显示，中药复方消斑通脉合剂(药物组成：黄芪、太子参、丹参、川芎、红花、淫羊藿、巴戟天等)药物血清能通过促进VSMC中P21J基因表达抑制VSMC增殖。韩凤丽等[9]研究发现，癫狂梦醒汤(王清任《医林改错》)可通过抑制增殖细胞核抗原、血小板源性生长因子B(PDGF-B)蛋白表达来抑制AS模型兔VSMC增殖，延缓AS发生发展。

1.3调节细胞表型转化Faries PL等[10]研究表明，细胞外基质可以影响VSMC的增殖，VSMC表型转化是高血压、AS及血管成形术后再狭窄等心血管疾病VSMC增殖和迁移的关键性始动因素，处于合成状态的VSMC能够合成和分泌大量的细胞外基质。张庆刚等[11]研究发现，麝香保心丸可抑制大鼠VSMC系RASMC P8细胞由收缩型向合成型转化，从而影响细胞的增殖。

1.4对细胞生长周期的调控细胞周期是指细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的过程，中药复方通过影响调控细胞周期的进行，抑制VSMC的增长。袁禄根等[12]研究发现，补阳还五汤能抑制VSMC细胞周期的进程，其作用机制可能与降低细胞内活性氧(ROS)的聚积量有关。周小琳等[13]研究发现，山楂红曲荷叶汤(药物组成：山楂、红曲、荷叶、熟地黄、山药、枸杞子、何首乌、白术、茯苓、半夏、泽泻、陈皮及丹参)能使VSMC增殖周期停滞于G0/G1期，通过影响细胞周期而起到抑制VSMC增殖的作用。徐品初等[14]研究发现，补肾益气方(药物组成：黄芪、何首乌及补骨质)及其拆方能抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)作用VSMC从G1期进入S期，从而抑制VSMC增殖和泡沫细胞形成。

1.5调节细胞钙离子钙离子是细胞内重要的信息传递第二信使，能调节细胞功能、参与信号跨膜传递及介导细胞对外界刺激的应答反应，在神经肌肉应激、传递神经冲动、维持心律、血液凝固及细胞黏着等生理过程中起重要作用[15]。血钙浓度的微小变化，能直接影响细胞内、外钙离子浓度的分布，由此引发系列生理、病理改变[16]。朱莹等[17]用脂欣康胶囊、洛伐他汀干预大鼠VSMC源性泡沫细胞产生的钙离子浓度变化，发现二者均能降低VSMC钙离子浓度，可能是其抑制VSMC增殖和泡沫化细胞形成机制之一。汪学军等[18]研究表明，天麻钩藤饮有明显阻滞VSMC L型钙离子通道的作用。

2抑制细胞迁移

细胞迁移也称为细胞爬行、细胞移动或细胞运动，是指细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质的梯度后而产生的移动。王新航等[19]研究发现，软脉灵口服液可通过改变细胞微丝结构，干扰质膜突起或片状伪足形成，而抑制PDGF诱导的VSMC迁移,达到抗AS的作用。林薇等[20]采用Transwell小室法观察发现，血府逐瘀汤含药血清能显著抑制大鼠主动脉VSMC迁移。杨萃等[21]研究发现，四妙勇安汤能抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导VSMC迁移。汪玉成等[22]研究发现，泽泻汤(药物组成：泽泻、白术)抑制VSMC迁移的作用机制可能与影响相关因子基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表达有关。胡苏华等[23]研究发现，桃红四物汤抑制VSMC的迁移和增殖与其对FAK/P38MAPK信号表达抑制有关。

3对细胞凋亡的调节

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，细胞凋亡现象广泛存在于血管疾病的发生发展过程中，细胞凋亡失控会导致疾病的进一步发展。在AS病变初期，VSMC凋亡率下降，导致细胞累积数量增加，进而血管壁细胞数量增多、内膜增厚、管腔变窄。因此，在病变初期通过诱导VSMC凋亡可能成为抗AS的一种途径。VSMC能产生许多间质胶原纤维，它对维持斑块纤维帽的张力强度有十分重要的作用，而在AS晚期由于VSMC数目减少，细胞外基质分泌减少及破坏崩解增加，使斑块极不稳定而易于破裂或脱落，导致栓塞的发生[24]。因此，在AS晚期阻止VSMC凋亡，对预防AS严重并发症的发生具有积极的临床意义。

3.1诱导细胞凋亡徐凤芹等[25]研究发现，芎芍胶囊可明显降低AS模型兔血浆AngⅡ水平，促进新生内膜中VSMC凋亡，从而抑制AS的发生发展。陈芳等[26]研究发现，葛根通脉饮(药物组成：葛根、山楂、太子参、当归尾、淫羊藿、赤芍药、川芎及甘草)可促进同型半胱氨酸(HCY)诱导增殖的大鼠VSMC凋亡，可能是其抗AS的作用机制之一。

4调节细胞增殖与凋亡的平衡

5小结

纵观中医复方对VSMC调节作用的研究，虽成绩颇多，然欠缺犹存：①效果与临床实际脱节，体现在选方鲜有遵循辨证立法原则，所以导致有些研究实验有效，而临床运用时则效不佳；②选方多以活血化瘀方药为主；③中医临床治疗AS有效方、经验方研究较少；④研究用模型系西医疾病的病理模型。有鉴于此，为使研究结果还原真实、贴近临床实际，建议实验设计时应辨证论治遴方，实验选用中医疾病动物模型，我们认为AS应属本虚标实之证，以阳虚寒凝为主，临床治疗应在此基础上论治立法[34]。此外，中医复方可通过多途径、多靶点作用调节VSMC，但目前研究对调控VSMC增殖、凋亡机制的具体动态过程尚缺乏全面系统的认识，建议将研究的初步结果有机整合，由此从整体上探索中医复方对VSMC的调控机制，为中医复方对AS等血管疾病的防治开辟新思路。

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(本文编辑：石康)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.041

通讯作者：△广西中医药大学附属瑞康医院肝胆腺体周围血管外科，广西南宁530011

作者简介：曾霞(1990—)，女，硕士研究生在读，学士。研究方向：血管外科疾病的中医研究。

【中图分类号】R289.61；R972.6

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)05-0786-04

(收稿日期：2015-10-27)

※ 项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号：81260541)

1广西中医药大学附属瑞康医院针灸科，广西南宁530011

2广西中医药大学附属瑞康医院病理科，广西南宁530011

3广西中医药大学附属瑞康医院乳腺科，广西南宁530011

4广西中医药大学第一附属医院仁爱分院普外科，广西南宁530001