3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的简易合成

申伟成,　沈永嘉

(华东理工大学精细化工研究所,上海 200237)

3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的简易合成

申伟成,沈永嘉

(华东理工大学精细化工研究所,上海 200237)

摘要：3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈可以由3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛制得,但是现有的制备方法反应条件苛刻、反应时间冗长。3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛与羟胺盐酸盐在甲酸中反应,添加一定量的催化剂吡啶,在甲酸的回流温度下反应可在1 h内完成,经过简单的后处理,3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的收率在92%以上,纯度在98%以上。

关键词：3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛; 3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈; 甲酸; 吡啶

厄洛替尼(Erotinib)是一个治疗肺癌的新药,目前主流的合成厄洛替尼的工艺是以4-氯代喹唑啉和间氨基苯乙炔为中间体。然而,4-氯代喹唑啉的合成需要用到草酰氯(或三氯氧磷)等高毒性的化学品,故该工艺最致命的缺陷是对环境不友好,趋于被淘汰[1]。对该工艺的改进是利用Diromth重排反应,采用3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈代替4-氯代喹唑啉合成厄洛替尼,这样可避免使用草酰氯(或三氯氧磷)等高毒性的化学品[2]。因此如何合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈非常关键。由芳香醛类化合物制备芳香腈类化合物的方法很多,主要有微波法[3]、KF/Al2O3法[4]、高价碘法[5]、过氧硫酸盐法[6]等。然而,这些用来合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的方法要么反应条件苛刻,要么反应时间冗长,且均对环境不友好。本文提出了一种简易的由3,4-二羟基苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的方法。

1实验部分

1.1仪器与化学品

Bruker AVANCE400核磁共振波谱仪(TMS为内标),HPLC(安捷伦1100)；3,4-二羟基苯甲醛(工业品,上海海曲化工有限公司);盐酸羟胺(AR,上海泰坦科技股份有限公司);其余化学品均为市售化学纯试剂,所有化学品在使用前未作纯化处理直接使用。

1.2合成方法

1.2.1反应过程由3,4-二羟基苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的反应过程见图1。

图1　3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的合成过程

1.2.23,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛(化合物2)的合成化合物2由3,4-二羟基苯甲醛和氯乙基甲基醚反应制得,合成按照文献[7]的方法进行,收率90%,它的核磁共振分析数据如下:1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):9.84 (d,J=2.2 Hz,1H),7.47～7.42 (m,2H),7.00 (d,J=8.1 Hz,1H),4.23 (m,4H),3.79 (ddd,J=6.7,5.6,4.0 Hz,4H),3.45 (t,J=2.5 Hz,6H)。

1.2.33,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈(化合物3)的合成在250 mL三口烧瓶中,加入甲酸(100 mL),搅拌下,加入化合物2(25.4 g,0.1 mol)和盐酸羟胺(8.34 g,0.12 mol),待固体溶解后加入吡啶(0.5 mL),加热反应物到回流,反应45～60 min,期间用薄层层析(Thin Layer Chromatography,TLC)跟踪,当化合物2的斑点观测不到时,停止反应,趁热将反应物倒入冰、水混合物(500 mL)中,用NaOH调pH=7,随后用乙酸乙酯萃取(250 mL×3),萃取液用饱和食盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂得褐色液体化合物3 (23.2 g),收率92.4%。1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.27 (m,1H),7.14 (d,J=1.5 Hz,1H),6.93 (d,J=8.4 Hz,1H),4.18 (m,4H),3.79 (dd,J=9.8,5.3 Hz,4H),3.44 (d,J=6.2 Hz,6H),纯度98%(HPLC)。

2结果与讨论

用芳香醛制备芳香腈一般是由芳香醛与羟胺反应,生成中间产物肟,后者在经历分子内脱水过程后就生成芳香腈,见图2[8]。

图2　芳香醛合成芳香腈的反应过程

在图2所示的反应中,芳香醛与羟胺生成肟的反应很容易发生,关键是肟经历分子内脱水的反应比较困难,通常需要在高温下进行[9],或者是借助于脱水剂 (如:POCl3/DMF体系)进行[10]。所用的脱水剂在反应中不仅使用量大,而且不易回收，且它们本身的毒性较大,一旦进入水体则对环境的污染严重。

为了改进传统方法的弊端,George等[11]将上述反应在甲酸中进行,此时在反应中生成的肟与甲酸作用生成一种酯,最后经分子内脱甲酸的过程得到相应的腈类化合物,见图3。

本文采用George等[11]的方法制备3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,但是在实践中发现该方法脱甲酸的过程还是较为困难,反应10 h后,TLC显示反应仍未完全,继续增加反应时间效果甚微。为了使上述反应更快、更方便地进行,对上述反应的机理进行了研究,认为使甲酸基团从分子中离去需要一个碱性的微环境,这样可以因亲核作用促进分子发生类似质子消去的反应,因此在反应体系中加入少量的吡啶,结果表明吡啶的加入能很好地促进该反应的进行,整个反应体系在甲酸的回流温度下进行1 h左右即可使3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛基本完全转化为3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,经过简单的后处理,不仅产物3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的纯度足够高而且收率可以达到92%以上。

图3　肟在甲酸存在下制备腈的反应过程

基于以上的反应事实,认为该反应的机理如图4所示。

图4　在甲酸，吡啶环境中由3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛合成3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈的反应机理

在图4所示的反应过程中,首先发生的是3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛与羟胺的反应,生成的肟在甲酸的环境中与其生成酯。与此同时,吡啶在甲酸的环境中生成吡啶的阳离子,该阳离子成为亲核反应的进攻点,与甲酸酯中的甲酸根生成一种季铵盐构造,该构造因体积大而易于从母体分子中离去,母体部分就是3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈。

3结论

3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯甲醛与羟胺盐酸盐在吡啶的存在下在沸腾的甲酸中反应1 h,产物经过简单的后处理,能够以92%的收率得到3,4-二(2-甲氧乙氧基)苯腈,其纯度98%以上。

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Facile Synthesis of 3,4-Bis(2-methoxyethoxy) Benzonitrile

SHEN Wei-cheng,SHEN Yong-jia

(Institute of Fine Chemicals,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

Abstract:3,4-Bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile can be synthesized from 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde,but the traditional synthetic method required harsh reaction conditions and long reaction time.3,4-Bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde and hydroxylamine hydrochloride were conducted in formic acid using a certain amount of pyridine as catalyzer.The reaction can be finished within 1 h at the reflux temperature of formic acid.The yield of 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile is above 92% and its purity is higher than 98%.

Key words:3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzaldehyde;3,4-bis(2-methoxyethoxy) benzonitrile;formic acid;pyridine

收稿日期：2015-09-28

作者简介：申伟成(1990-),男,江苏东台人,硕士生,研究方向为替尼类抗癌药物合成。E-mail:joeofzx@gmail.cn 通信联系人：沈永嘉,E-mail:yjshen@ecust.edu.cn

文章编号：1006-3080(2016)02-0222-03

DOI:10.14135/j.cnki.1006-3080.2016.02.011

中图分类号：O621.25+6.21

文献标志码：A