冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的浓度变化及临床意义

张海荣，鄢高亮，孔文杰，程天宇，沙翔，汤成春

(东南大学附属中大医院 心血管内科，江苏 南京　210009)

冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的浓度变化及临床意义

张海荣，鄢高亮，孔文杰，程天宇，沙翔，汤成春

(东南大学附属中大医院 心血管内科，江苏 南京210009)

[摘要]目的:探讨脑源性神经营养因子(BDNF)在冠心病合并2型糖尿病患者血清中的浓度及临床意义。方法:依据病史及冠状动脉造影结果，将2013年8月至2015年8月在东南大学附属中大医院心血管内科就诊的患者240例分为3组：(1) 正常对照组(Con组)，83例；(2) 单纯冠心病组(CAD组)，85例；(3) 冠心病合并2型糖尿病组(CAD+DM组)，72例。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定纳入对象的血清BDNF浓度，采用Gensini评分测定冠状动脉的狭窄程度。结果:(1) CAD组和CAD+DM组血清的BDNF浓度较Con组明显升高(P<0.01)；CAD+DM组血清的BDNF浓度高于CAD组(P<0.01)。(2) CAD+DM组的Gensini评分高于CAD组(P<0.01)；血清BDNF浓度与Gensini评分呈正相关。结论:(1) 冠心病合并2型糖尿病患者的血清BDNF浓度显著高于CAD组及Con组；(2) 血清BDNF浓度与冠脉狭窄程度Gensini评分呈正相关，提示BDNF可在一定程度上反映冠状动脉的狭窄程度。

[关键词]脑源性神经营养因子； 冠状动脉硬化性心脏病； 2型糖尿病； Gensini评分

脑源性神经营养因子(brain- derived neurotrophic factor，BDNF)被认为是新的促血管生成因子[1- 2]。研究显示BDNF可抑制心肌细胞凋亡，促进缺血部位内皮细胞增殖及移行，诱导缺血组织血管新生，参与炎症反应[3]，并在动脉粥样硬化、缺血性心肌病中表达改变；同时，BDNF在糖尿病及其并发症中表达水平异常[4]。但冠心病合并糖尿病患者血清中BDNF的浓度情况尚未见报道。因此，本研究通过检测入选患者血清中BDNF的浓度并结合冠状动脉造影结果，采用Gensini评分标准评定血清BDNF浓度与冠状动脉狭窄程度的相关性，为冠心病合并2型糖尿病的临床防治提供一定的依据。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2013年8月至2015年8月中大医院心血管内科就诊行冠状动脉造影检查的患者240例，其中男性116例(48.33%)，女性124例(51.67%)，年龄32～90岁，平均(64.63±11.94)岁，所有患者入院完善病史采集、生命体征的测量及心电图、心肌酶谱、超声心动图、血脂、肝肾功能等常规检查。本研究方案均征得受试对象及家属同意并签署知情同意书。

1.2排除标准

(1) 急性心肌梗死和有陈旧性心肌梗死病史；(2) Ⅰ型糖尿病、各种应激和急性疾病伴有的高血糖症以及非内分泌疾病而导致的糖尿病；(3) 慢性感染性疾病和恶性肿瘤；(4) 严重肝肾功能不全(丙氨酸转氨酶>3×正常上限、CKD3期及以上)；(5) 系统性红斑狼疮、系统性硬化症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；(6) 服用可能影响实验结果的药物(如免疫抑制剂、激素等)。

1.3诊断标准

(1) 2型糖尿病患者：采用中国2型糖尿病防治指南2010年版[5]中糖尿病的诊断标准：①有糖尿病的相关症状(因血糖升高引起的多食、多饮、多尿、体重下降等机体代谢紊乱表现)，加上随机血糖≥11.1mmol·L-1；②餐后8 h空腹静脉血糖≥7.0mmol·L-1和(或)口服葡萄糖耐量实验2 h静脉血糖≥11.1mmol·L-1；③排除 Ⅰ 型糖尿病及其他导致血糖升高的疾病。(2) 冠心病患者：依据中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2007年版诊断标准[6]，冠脉造影检查结果提示为任意一支冠状动脉主支在两个不同投照体位上管腔直径狭窄程度≥50%。

1.4分组

结合既往病史、入院症状体征、心电图及肌钙蛋白、心肌酶谱等指标，将研究对象分为对照组(Con组)83例、单纯冠心病组(CAD组)85例、冠心病合并2型糖尿病组(CAD+DM)72例。

1.5冠状动脉造影及其狭窄程度的评价

采用Judkin法经桡动脉、肱动脉或股动脉穿刺，左右冠状动脉取8个基本体位投照造影，所有纳入患者的造影结果均由同一位专科医师在不知患者分组的情况下分析判读。根据冠状动脉血管图像分段评价标准和Gensini积分系统[7]对每支血管的狭窄程度进行定量分析(表1)。Gensini积分=冠状动脉病变狭窄程度的积分×病变的位置之和。

表1Gensini 评分准则

Tab 1The criteria of Gensini scoring

狭窄程度评分病变部位评分1%～25%1左主干5.026%～50%2左前降支或回旋支近段2.551%～75%4左前降支中段1.576%～90%8左前降支远段1.091%～99%16左回旋支中、远段1.0全闭32右冠状动脉及对角支、左室后支1.0其他小分支0.5

1.6BDNF测定

于冠状动脉造影前抽取动脉血2ml给予肝素抗凝，以3000 r·min-1离心10 min，取血清置于-80℃冰箱中备用。采用ELISA测定血清BDNF浓度。

1.7统计学处理

所有数据用SPSS 21.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间数据比较采用独立样本t检验，采用Pearson法检验二变量的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各实验组一般临床资料与生化指标比较

3组研究对象之间分别在性别、年龄、体重指数

(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL- C)、肌酐(Gr)、尿酸(UA)等指标差异无统计学意义。在空腹血糖(GLU)、糖化血红蛋白(HbA1c)上CAD+DM组均高于Con及CAD组，同时CAD组和CAD+DM组的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL- C)较Con组明显升高，差异具有统计学意义。见表2。

2.23组间血清的BDNF浓度和Gensini评分的比较

CAD组和CAD+DM组的血清BDNF浓度及Gensini评分均高于Con组，差异具有统计学意义(P<0.01)。且CAD+DM组的血清BDNF浓度及Gensini评分高于CAD组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3、图1。

一般资料Con组(n=83)CAD组(n=85)CAD+DM组(n=72)性别(男∶女)38∶4541∶4437∶35年龄/岁61.18±7.2866.46±9.1963.25±8.12BMI/kg·m-223.87±1.4224.14±1.5924.20±1.02SBP/mmHg128.02±10.78127.48±12.17128.26±11.18DBP/mmHg78.11±9.4478.25±10.1879.31±11.38GLU/mmol·L-14.92±1.085.18±0.949.90±3.18abHbA1c/%4.72±1.825.02±2.117.28±1.70abTG/mmol·L-11.14±0.521.22±0.481.20±0.75TC/mmol·L-12.82±1.844.27±1.43a4.42±2.34aHDL-C/mmol·L-11.82±1.131.68±0.931.79±1.82LDL-C/mmol·L-12.38±0.773.69±1.14a3.88±0.90aCr/μmol·L-179.11±18.7278.34±20.1884.74±21.19UA/μmol·L-1313.22±90.31316.42±88.17327.66±77.32

a 与Con组相比，P<0.05; b 与CAD组相比，P<0.05

组 别nBDNF水平/ng·ml-1Gensini评分Con组83895.26±63.534.89±2.79CAD组851004.97±93.67a18.75±17.08aCAD+DM组721101.34±129.90ab38.60±36.84ab

a 与对照组相比，P<0.05; b 与冠心病组相比，P<0.05

图13组间血清BDNF浓度的比较

Fig 1The comparison of the plasma BDNF level in three groups

2.3血清BDNF的浓度与Gensini评分的关系

CAD组和CAD+DM组的血清BDNF的浓度与Gensini评分均呈显著正相关，CAD组的相关系数为r=0.84，P<0.01(图2)，CAD+DM组的相关系数为r=0.899，P<0.01(图3)。

图2CAD组BDNF浓度与Gensini评分的关系

Fig 2The relationship between the plasma BDNF level and Gensini scores in CAD group

图3CAD+DM组BDNF浓度与Gensini评分的关系

Fig 3The relationship between the plasma BDNF level and Gensini scores in CAD+DM group

3讨论

冠心病和糖尿病的发病具有共同的病理过程，相较单纯冠心病患者，冠心病合并2型糖尿病患者的冠脉损伤程度更为严重，冠状动脉造影多表现为重度、多支和糜烂性病变[8- 9]，死亡率也较非糖尿病患者明显升高。在我们的研究中发现，冠心病合并2型糖尿病患者的Gensini评分明显高于单纯冠心病患者，这与目前的相关研究结果[9- 11]是一致的。

除了在神经系统中发挥重要作用外，有越来越多的证据表明BDNF与心血管健康及动脉粥样硬化联系紧密。最新研究显示BDNF在心血管疾病的发病机制中起保护性作用，血清中BDNF的浓度越高心血管疾病的发病率及死亡率越低[12]。同时，研究显示BDNF在2型糖尿病患者血清中表达出现明显下降[13]，血清中高浓度的葡萄糖可抑制大脑BDNF的输出[14]，而低浓度的BDNF将显著增加糖尿病并发症的发病率[15]。由此可见，BDNF参与了冠心病和糖尿病的发病与进展过程。

本研究结果显示，在CAD组和CAD+DM组中患者血清的BDNF浓度显著高于Con组，而冠心病合并2型糖尿病患者BDNF的表达水平要比单纯冠心病患者升高，分析原因考虑：冠心病合并2型糖尿病患者的动脉粥样斑块脂质较多，内皮受损更为严重，炎症反应重，伴血管新生。而血清BDNF的高表达一方面刺激平滑肌增加NADPH氧化酶的活性，影响斑块稳定性，另一方面又参与调控内皮细胞的一系列存活、增殖、移行等生理活动[16]，这在一定程度上影响了高浓度的葡萄糖对BDNF分泌的抑制作用。同时我们进一步将血清BDNF表达水平与Gensini评分进行相关性分析发现，血清BDNF浓度与Gensini水平呈显著正相关，提示血清中BDNF的表达水平在一定程度上可反映冠状动脉的狭窄程度。

综上所述，BDNF在冠心病合并2型糖尿病患者血清中显著升高，且与冠状动脉狭窄程度呈显著正相关，但具体的作用机制还待进一步研究，为冠心病合并2型糖尿病的治疗提供新的思路。

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Level change and clinical significance of serum BDNF in coronary heart disease patients with type 2 diabetes

ZHANG Hai- rong，YAN Gao- liang，KONG Wen- jie，CHENG Tian- yu，SHA Xiang，TANG Cheng- chun

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

[Abstract]Objective： To evaluate the expression of brain- derived neurotrophic factor(BDNF) in serum of patients with coronary artery disease(CAD) with type Ⅱ diabetes and its clinical value. Methods: 240 patients were enrolled in our research， who were admitted in the Department of Cardiology of the Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University from August 2013 to August 2015. According to medical history and the results of coronary angiography(CAG)， the patients were divided into 3 groups as follows: normal control group(Con): n=83；(2) CAD group：n=85；(3) CAD combined type 2 DM(CAD+DM):n=72. The levels of serum BDNF were checked by using enzyme- linked immunosorbent assay(ELISA)， the severity of coronary artery lesion was evaluated according to the Gensini score. Results: (1) Plasma BDNF level was significantly higher in CAD， CAD+DM group than that in Con group(P<0.01)， and plasma BDNF level in CAD+DM group was significantly higher than that in CAD group(P<0.01); (2) The patients in CAD+DM group had a higher Gensini score than those in CAD group; the serum level of BDNF was positively correlated with Gensini score. Conclusion: (1) The plasma BDNF level in the CAD+DM group is higher than that in the CAD group and in the Con group; (2) The plasma BDNF with Gensini scores is positively correlated， which suggests that the plasma BDNF level may reflect coronary artery stenosis to some extent．

[Key words]brain- derived neurotrophic factor; coronary artery disease; type 2 diabetes; Gensini score

[收稿日期]2016- 01- 11[修回日期] 2016- 02- 07

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81370225)

[作者简介]张海荣(1990-)，男，江苏南通人，在读硕士研究生。E- mail：732365592@qq.com

[通信作者]汤成春E- mail：tangchengchun@medmail.com.cn

[中图分类号]R541.4； R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)03- 0360- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03.015

[引文格式] 张海荣,鄢高亮,孔文杰,等.冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的浓度变化及临床意义[J].东南大学学报:医学版,2016,35(3):360- 364.

·论著·