黑棘皮病合并未分化结缔组织病1例报告

田 娟，周 婷，吴 侗，周 彬

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

黑棘皮病合并未分化结缔组织病1例报告

田 娟1，2，周 婷1，2，吴 侗2，周 彬2

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

患者，女，19岁，因“全身皮肤色素沉着、粗糙、增厚2年余，腹泻20余天，左下肢肿痛15天”于2015年6月16日收入四川省人民医院风湿免疫科。患者入院前2年余无诱因出现全身多处皮肤色素沉着、粗糙、增厚，伴瘙痒不适，于某三甲医院就诊，诊断为“黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)”，予外擦药物治疗无明显好转，院外服用中药及民间偏方治疗(具体不详)，症状渐加重，受累皮肤出现乳头样、绒毛样增生同时伴发口唇苍白、唇周增厚及外翻(图1a、图1b)。20余天前无诱因出现腹泻，6～7次/天，解黄色水样便，无黏液脓血、米汤样便，于某医院检查仍诊断“AN”。辅助检查血红蛋白(HGB)62 g/L，抗核抗体(ANA)1∶3200，免疫球蛋白轻度升高伴有补体下降。予输血800 ml。15天前出现左侧小腿红肿，触痛明显，于某医院检查提示HGB 67 g/L、白蛋白(Alb) 24.7 g/L，予抗感染、输白蛋白等治疗后效果不佳。我院风湿免疫科门诊以“①AN；②结缔组织病？”收入院。既往史、个人史无特殊。家族中无类似患者。查体：身高165 cm，体重50 kg(BMI18.36 kg/m2)。生命体征平稳，全身皮肤干燥、色素沉着，双侧腋窝、颈项、腹股沟、四肢皮肤增厚，手足掌跖角化过度呈绒毛样增生，口唇苍白、唇周增厚及外翻。心界向两侧扩大，心率80 bpm，律齐，无杂音，双肺呼吸音清，触诊脾左肋下2横指扪及，无触痛，左小腿内侧可见一大小约5 cm×7 cm不规则红斑，无脱屑、水泡，溢液，伴皮温升高，触痛明显，余无特殊。辅助检查：血常规：中度贫血，超敏C反应蛋白 3 mg/L；血沉(ESR)109～120 mm/60 min；肝肾功：Alb 31.8 g/L，余正常范围；血脂：甘油三酯(TG)4.56 mmol/L，总胆固醇(TC)3.48 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)0.48 mmol/L；贫血五项：血清铁及转铁蛋白饱和度降低，余正常；网织红细胞绝对值及百分比升高；Coomb’s试验阴性；ANA 1∶1000阳性，抗PM-Scl(+)，抗Ro-52(+)，抗SSA(+++)，抗U1RNP(+++)，抗ARPA(+++)；体液免疫IgG 24.5 g/L、IgM 3.46 g/L、IgE 348IU/L、C3 0.518 g/L、C4 0.062 g/L、抗链球菌溶血素O 1440 IU/L；小便常规：蛋白±～+；连续3次24 h尿蛋白定量均小于0.5 g；大便菌群比提示大便菌群失调；肿瘤标志物：鳞状上皮细胞癌抗原4.0 ng/ml，余无异常。空腹血糖3.4～4.3 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验、凝血功能、输血全套、甲功、性激素全套均正常；抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。骨髓穿刺：增生性骨髓象，粒系左移，部分伴退行性变；红系增生，铁染色系内外铁均不低；片上可见少量异型淋巴细胞，偶见噬血细胞。心电图：窦性心律，肢体导联低电压。心脏彩超：大量心包积液。浅表淋巴结及腹腔超声：腹腔积液，双侧腋窝、双侧锁骨上、双侧颈部、肠系膜肠间隙多发异常淋巴结肿大。下肢软组织超声：左小腿皮肤及皮下水肿增厚，炎性？胸腹部增强CT：①纵膈内各组织间隙、锁骨上下窝双侧腋窝区、颈部多发肿大淋巴结。心脏增大，心包大量积液。双侧胸壁皮肤不规则增厚。②肝脏增大，实质内未见异常，门静脉分支周围见环形低密度影，考虑淋巴淤滞，提示肝功能受损可能。脾脏增大，实质密度均匀，门腔间隙、腹膜后、肠系膜上、双侧髂组、腹股沟及盆腔多发肿大淋巴结。腹壁皮肤活检符合AN皮肤表现(图2)；腹部皮损免疫荧光：IgA、IgG、IgM、C3及C4均阴性表达；右锁骨上淋巴结针吸：慢性淋巴结炎；胃镜、肠镜无特殊异常。入院诊断：①AN；②未分化结缔组织病；③下肢蜂窝组织炎。予甲强龙40 mg bid ivgtt抗炎，头孢曲松钠他唑巴坦钠2 g q12 h ivgtt抗感染，蒙脱石散止泻，枯草杆菌三联活菌颗粒调节肠道菌群，补钙、护胃等治疗。经治疗后患者左侧小腿红肿消退，双足背皮肤色素沉着较前有所变淡，心包积液量较前减少。出院时复查HGB 119 g/L，Alb 34.8 g/L，IgG 18.2 g/L、IgM 2.44 g/L、IgE 342IU/L、C3 0.664 g/L、C4 0.0625 g/L。

图1 AN患者皮损 a.皮肤皱褶部位粗糙、增厚、色素沉着，腋窝处呈乳头瘤样增生；b.口唇皮肤增厚及外翻

图2 AN患者腹部皮损组织病理(HE染色) 表皮角化过度，乳头瘤样增生，棘层中度肥厚，基底层色素增加，真皮浅层少许淋巴细胞浸润

讨论 AN是一种以皮肤色素沉着、角化过度、天鹅绒样增生为特征的皮肤角化性疾病，好发于皮肤皱褶部位，以腋窝、颈后、肘窝、腘窝、腹股沟及阴唇多见，是一种可能预示胰岛素抵抗、糖尿病、内脏恶性肿瘤、多囊卵巢综合征、代谢综合征等的皮肤标志[1]。AN最早由Pollitzer和Jaurorky在1890年首先报道并命名。随后有关AN的报道逐渐增多。AN最常见于印第安人，其次是非裔美国人、西班牙人。1994年，Schwartz等[2]将其分8型：①良性型；②肥胖相关型；③综合征型；④恶性型；⑤肢端型；⑥单侧型；⑦药物诱发型；⑧混合型。恶性型约占20%，好发于中老年人，多由恶性肿瘤诱发，内脏肿瘤多为腺癌，常发生于胃肠道(胃癌最常见)、肺及乳腺，发展迅速，皮损往往较严重[3]。综合征型分为A型和B型，通常伴有胰岛素抵抗。A型综合征有家族性，由胰岛素受体基因缺陷所致，好发于有男性化体征或生长过速的年轻妇女，表现为高雄激素血症、胰岛素抵抗和AN，某些患者有多毛、多囊卵巢、肢端肥大、阴蒂肥大等；B型综合征是由胰岛素受体抗体所致，发生于患有自身免疫疾病(包括循环抗胰岛素受体抗体)的妇女，可伴有系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、混合性结缔组织病、白癜风或桥本氏甲状腺炎等[4，5]。目前国外报道AN合并自身免疫病约数十例，其中以AN合并系统性红斑狼疮最为常见，国内仅有4例报道[6～8]。较多报道称使用激素或免疫抑制剂及胰岛素治疗后病情得到缓解。

AN合并自身免疫病的发病机制可能是免疫机制紊乱导致胰岛素受体抗体产生，通过抗体与胰岛素受体的结合影响胰岛素正常作用发挥及其清除，从而导致胰岛素抵抗。而高胰岛素血症刺激胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)的激活[9]，使皮肤角质细胞和(或)成纤维细胞过度增殖，色素沉着，形成AN特征性皮损。本例患者有多浆膜腔积液、全身多发淋巴结肿大、多种自身抗体阳性、免疫球蛋白升高、补体下降，且激素治疗有效，故诊断为未分化结缔组织病。排除其他因素后考虑为AN B型综合征型，而综合征型常伴有B型胰岛素抵抗，但因实验条件所限，无法行胰岛素受体抗体检测确诊。患者经激素治疗后实验室指标好转、皮损较前有所变淡，提示治疗有效。也有报道称AN合并自身免疫病，治疗相关的自身免疫病后AN症状缓解[10～12]。但此类患者预后较差，在治疗后需长时间密切随访。AN患者可能存在胰岛素抵抗、糖尿病、内脏恶性肿瘤、多囊卵巢综合征、自身免疫性疾病等，因此针对AN患者应仔细询问病史、全面系统检查、筛查有无恶性肿瘤，以明确AN的临床分型，根据病因进行治疗。该例患者合并未分化结缔组织病，给予激素治疗后好转出院，出院后予口服泼尼松50 mg qd、吗替麦考酚酯0.75 g bid调节免疫，复查实验室指标较稳定、皮损有所改善，目前患者病情仍在进一步随访中。

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