低分子肝素钙联合丹参注射液对妊高征患者血清前列腺素E2水平的影响

路艳辉　韩连菊　张蕾　倪素娜　田巧燕

050051　河北省石家庄市妇幼保健院(路艳辉、韩连菊、张蕾、倪素娜);河北省石家庄市桥西区东风3302社区卫生服务中心(田巧燕)



·论著·

低分子肝素钙联合丹参注射液对妊高征患者血清前列腺素E2水平的影响

路艳辉韩连菊张蕾倪素娜田巧燕

050051河北省石家庄市妇幼保健院(路艳辉、韩连菊、张蕾、倪素娜);河北省石家庄市桥西区东风3302社区卫生服务中心(田巧燕)

【摘要】目的探讨低分子肝素钙联合丹参注射液对妊娠期高血压疾病患者血清前列腺素E2水平的影响。方法选择就诊的妊娠期高血压疾病患者75例，随机分为A组：硫酸镁治疗组；B组：硫酸镁+低分子肝素钙+丹参注射液治疗组。比较2组患者治疗前后血清前列腺素E2水平的差别。结果(1)2组患者体重、孕周、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。(2)A组患者治疗前血清前列腺素E2水平为(327.89±29.73)pg/ml，治疗后为(341.12±30.34)pg/ml。B组患者治疗前血清前列腺素E2水平为(335.68±30.01)pg/ml，治疗后为(378.96±31.12)pg/ml。A组治疗前后血清前列腺素E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05),B组治疗前后血清前列腺素E2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组治疗后血清前列腺素E2水平高于治疗前(P<0.05)。治疗前血清前列腺素E2水平A组与B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清前列腺素E2水平A组与B组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，B组治疗后血清前列腺素E2水平高于A组(P<0.05)。(3)B组平均延长孕周时间(7.8±1.4)d，明显高于A组(5.6±2.0)d，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前B组与A组平均动脉压分别为(136.7±8.62)mm Hg和(132.8±8.04)mm Hg,差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后B组平均动脉压为(116.7±6.01)mm Hg，A组为(123.1±8.27)mm Hg，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论低分子肝素钙联合丹参溶液可能通过增加妊娠期高血压患者血清前列腺素E2水平，改善血管收缩状态及凝固状态，延缓病情进展。

【关键词】妊娠期高血压疾病；前列腺素；低分子肝素钙；丹参

妊娠期高血压疾病(妊高征)是妊娠期特有的疾病，主要表现为妊娠期一过性高血压、蛋白尿等症状，主要病理改变为血管内皮细胞广泛受损，全身小血管痉挛[1]。其病程进展迅速、并发症发生率高，是影响孕产妇和围生儿病死率的主要原因。对于妊高征的发病机制目前尚不十分清楚，常规治疗是解痉、降压、抗凝、改善肾脏微循环等。低分子肝素钙具有抗凝、抗血栓、抗炎、降血脂及保护血管内皮的作用。丹参具有舒张血管、降低脂、抗血栓、改善微循环、保护心肾等功能[2]。本研究通过探讨低分子肝素钙联合丹参注射液对妊高征患者血清中前列腺素E2水平的影响，为寻找妊高征的发病机制及为临床更好的治疗提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取2014年6月至2015年6月就诊于石家庄市妇幼保健院的妊高征患者75例，年龄22～40岁，孕周33～40周。排除标准：(1)有出血及出血倾向;(2)过敏体质或明确对肝素或丹参过敏者;(3)器官功能障碍;(4)严重胎儿宫内窘迫，需尽快终止妊娠;(5)死胎或临产;(6)合并有其他内科系统疾病。妊高征的诊断和分类标准参照《妇产科学》(8版)[3]。本研究符合我院人体实验委员会伦理标准，通过该委员会的批准，与试验对象充分沟通，并与之签署临床研究知情同意书后收集临床资料并分组。随机分为硫酸镁治疗组(A组)39例；硫酸镁+低分子肝素钙+丹参注射液治疗组(B组)36例。2组患者年龄、孕周、体重比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组患者基本情况比较　±s

1.2方法

1.2.1患者监测：入院后进行包括血压、生化全项、24 h 尿蛋白定量等全面病情评估，以解痉、降压、镇静及地塞米松促进胎肺成熟为治疗原则。吸氧2次/d；地塞米松注射液10 mg，肌内注射，1次/d，连用3 d，舒张压>110 mm Hg或收缩压>140 mm Hg时，给予降压药。治疗期间每天严密监测血压、凝血、体重、胎儿宫内安全情况等，综合评估病情变化，尽量延长孕周。如出现出血倾向，及时停用低分子肝素钙及丹参；如有血压控制不理想、子痫、HELLP综合征、持续性重度头痛及上腹痛、胎儿宫内窘迫、临产等及时终止妊娠。

1.2.2用药： A组先将硫酸镁注射液5 g加入10%葡萄糖注射液100 ml，静脉滴注，30 min内滴完。之后将硫酸镁注射液15 g加入5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注。B组在同前硫酸镁解痉同时应用低分子肝素钙4 100 U，1次/d皮下注射、丹参注射液40 ml加入5%葡萄糖溶液250 ml静脉点滴，1次/d。用药前及用药期间检查膝反射或者检测血清镁离子浓度。

1.2.3标本采集：所有患者于开始治疗前及治疗后3 d，清晨8∶00～10∶00空腹抽取肘静脉血3 ml，按1 000 r/min离心10 min分离出血清，前列腺素E2采用酶标记免疫吸附分析法(ELISA)检测，试剂盒采用上海瑞齐生物科技有限公司产品。所有操作严格按试剂盒说明书进行。

2结果

2.12组患者治疗前后血清前列腺素E2比较A组患者治疗前血清前列腺素E2水平为(327.89±29.73)pg/ml，治疗后为(341.12±30.34)pg/ml。B组患者使用硫酸镁+低分子肝素钙+丹参治疗前血清前列腺素2E水平为(335.68±30.01)pg/ml，治疗后为(378.96±31.12)pg/ml。A组治疗前与治疗后血清前列腺素E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05),B组治疗前与治疗后血清前列腺素E2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前血清前列腺素E2水平A组患者与B组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清前列腺素E2水平A组与B组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组患者治疗前后血清前列腺素比较　±s

2.22组延长孕周时间及平均动脉压比较B组平均延长孕周时间为(7.8±1.4)d，A组为(5.6±2.0)d，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前B组与A组平均动脉压分别为(136.7±8.62)mm Hg和(132.8±8.04)mm Hg,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后B组平均动脉压为(116.7±6.01)mm Hg，A组为(123.1±8.27)mm Hg，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组延长孕周时间及平均动脉压比较　±s

3讨论

妊娠期高血压疾病是影响母儿健康的最常见的一种疾病，发病率可达10%左右[4]，其病因一般认为可能与营养不良或过多、胎盘着床浅、血管内皮细胞受损、免疫因素等有关。近年来研究表明，妊娠期高血压疾病患者与前列腺素E2减少有关。前列腺素E2是一种花生四烯酸代谢产物,广泛存在于组织和体液中，具有广泛的生理作用。前列腺素E2作为一种重要的血管活性物质，可与4种G蛋白偶联的受体(EP1、EP2、EP3、EP4)结合，起到降低血压及调节血压稳态平衡的作用。同时通过抑制炎性反应，对内毒素引起的血管损伤起保护作用。前列腺素E2是一种血管扩张剂及抑制血小板聚集剂,通过改善红细胞柔韧性、抑制血小板聚集及增加纤维蛋白溶解活性提高血液流动性,改善微循环。妊娠期前列腺素E2主要来自于胎盘，且随着孕周的增加而增加[5]。当前列腺素合成减少时，血管壁对加压物质的反应性增高，外周血管阻力增加，血压升高[6,7]。各种因素导致胎盘循环血量减少或胎盘功能低下时导致前列腺素E2分泌不足，导致妊娠期高血压疾病的发生[8]。有研究发现正常产妇分娩时前列腺素E2高于妊娠早期，而子痫前期产妇分娩时前列腺素E2水平低于妊娠早期，且前列腺素E2水平在分娩时和妊娠中期均低于正常组[9]。另外，胎儿对母体而言是一种同种异体抗原，T淋巴细胞的发育和分化维持着母胎界面正常的免疫耐受。最近研究发现前列腺素E2在T淋巴细胞的发育分化及免疫应答过程中也起重要作用[10,11]。当前列腺素E2合成减少时，导致T淋巴细胞的发育分化及母体免疫应答发生异常[12,13]，最终导致妊娠高血压疾病的发生。

大量文献表明血清钙离子浓度降低与妊高症密切相关[14]。每日补钙1～2 g可有效降低妊娠期高血压疾病的发生。生理情况下，细胞内外钙离子平衡保证了血管平滑肌有节律的收缩和舒张，维持血压的稳定。妊高症患者血清钙离子降低导致细胞膜对钙的通透性增加，钙离子大量内流，使细胞内钙离子升高，导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)增高，使线粒体中的钙释放到细胞浆中，同时钠泵活性降低，导致钠离子与钙离子交换减少，细胞内钙离子升高引起血管平滑肌过度收缩，使血压升高。低分子肝素钙是普通肝素通过酶或层析作用解聚产生的一种钙剂，其含有的钙离子对维持血液中正常的钙浓度有重要作用，其中的肝素成分可以选择性灭活凝血因子Ⅻ a的活性，影响凝血酶原向凝血酶的转化[15]。低分子肝素钙不经过胎盘，对胎儿无致畸作用[16,17]。有研究发现低分子肝素钙可防止血栓形成，促进血液循环,改善胎盘血液供应，改善胎盘功能[18]。

丹参的有效成分主要为丹参酮ⅡA，其功效主要有：(1)对血液、血管的作用：其具有改善微循环、降低血液粘稠度，具有抗凝、促纤溶、降低血小板粘附及聚集功能；(2)对心、脑的保护作用，主要通过降低缺血缺氧再灌注损伤；(3)对肝肾肺的抗纤维化保护作用。(4)上调血管内皮生长因子的表达，减轻微循环障碍，增强母婴间的血氧交换功能，减少不良妊娠结局。除此以外其还具有抗炎、增强免疫力作用[19]，临床主要用于治疗心脑血管疾病。研究表明妊高症患者存在脂蛋白代谢的紊乱[20]，可能影响前列腺素E2的合成 。丹参可通过降低血脂，清除体内氧自由基，减少炎性细胞浸润，改善肾脏的血液循环[21]，增加前列腺素E2的水平。有研究发现复方丹参注射液通过降低胆固醇，改善胎盘血管动脉粥样硬化程度，促进增加前列腺素E2的合成，维持正常血压。

已有大量研究显示低分子肝素钙联合丹参注射液治疗早发型重度子痫前期，可有效改善母体高凝状态，延长孕周，增加新生儿体重及成活率，改善妊娠结局[22]。本研究中应用低分子肝素钙及丹参注射液组血清中前列腺素E2水平高于对照组，注射后血清中前列腺素E2水平高于注射前，这可能是由于低分子肝素钙一方面增加外周血钙离子的浓度，保持细胞内外钙离子的平衡，保证血管平滑肌收缩/舒张状态平衡，维持正常血压；另一方面改善血液的凝固状态，降低血栓的形成，保护血管内皮，减少血管内皮收缩因子的分泌，降低外周血管阻力，改善外周循环，尤其是改善胎盘和肾脏的血液循环，增加血管舒张因子前列腺素E2的产生，降低血压。另外，也可能是丹参注射液通过改善胎盘血液循环，抑制血小板聚集，保持胎盘低阻力状态，增加胎盘灌注量等从而增加前列腺素E2的产生的合成，使血压下降。

综上所述，妊娠期高血压疾病是产科常见病多发病，目前缺乏很好的预测指标及治疗方法。本研究揭示硫酸镁联合低分子肝素钙、丹参溶液对治疗妊娠期高血压疾病的临床疗效，本研究中再一次证明了应用硫酸镁联合低分子肝素钙、丹参注射液可改善妊娠期高血压的结局，延长孕周，降低平均动脉压，保证母儿安全。前列腺素E2的改变可能是诱发妊娠高血压疾病发生、发展的重要因素，早期检测可作为鉴别、诊断以及治疗妊娠期高血压疾病的重要指标。

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【中图分类号】R 714.246

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1661-03

(收稿日期：2015-10-30)