动脉自旋标记在脑肿瘤分级评估中的诊断意义

王玉芳，侯 博，张晓瑞，张 敏，杨素君，相世峰

(河北省邯郸市中心医院CT室，河北 邯郸 056001)



·论 著·

动脉自旋标记在脑肿瘤分级评估中的诊断意义

王玉芳，侯 博，张晓瑞，张 敏，杨素君，相世峰

(河北省邯郸市中心医院CT室，河北 邯郸 056001)

目的探讨通过动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)灌注成像技术测量脑肿瘤患者脑血流量(cerebral blood flow，CBF)对于脑肿瘤术前分级的价值。方法选择PubMed、Web of Science、Embase、中国医药研究(China BioMedicine，CBM)、CINAHL、Cochrane Library和中国知网(China National Knowledge Internet，CNKI)等数据库检索相关文献，评价ASL和脑肿瘤之间的关联。将独立对纳入研究的质量进行评估，并将计算各研究的标准化均差(standard deviation，SMD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)。结果本次Meta分析共纳入来自12项研究的475例患者，并对其进行了统计分析。结果表明，高级别脑肿瘤患者的肿瘤相对血流量(tumor relative blood flow，rTBF)和大脑相对血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)显著高于低级别脑肿瘤患者。按国家分层的亚组分析发现，在美国、韩国和中国的高级别脑肿瘤患者中，高rTBF值是ASL的主要预测手段；在美国和中国结合ASL成像技术发现，高级别脑肿瘤患者的rCBF值更高。进一步的亚组分析发现，所有亚组中rTBF值与高级别肿瘤呈正相关，而rCBF值仅在白质组中呈正相关。结论高级别脑肿瘤患者的rTBF和rCBF值更高，提示ASL可用于脑肿瘤分级时的鉴别诊断。

脑肿瘤；自旋标记物；Meta分析

脑肿瘤是脑内或中脑导水管内细胞的异常生长[1]，发病率逐年升高，且临床类型较多。良性或低度恶性脑肿瘤行手术可以完全切除，术后复发率低，而高度恶性脑肿瘤术后复发率较高，因此脑肿瘤性质和级别的判断对于选择合适的治疗方案作用重大。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)灌注成像技术可客观评价脑肿瘤的血管生成程度，对肿瘤分级及恶性程度作出合理评估。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)作为MRI灌注成像的一种新技术，可用于测量脑血流量(cerebral blood flow，CBF)，并且完全无侵入性，无电离辐射，可重复测量，技术日益成熟。ASL不使用顺磁造影剂，而主要通过磁场来标记动脉血中的水分，是一种兼具内源性和扩散性的标记物[2]。采用ASL的MRI灌注成像技术能测量不同类型和不同时期脑肿瘤患者的CBF值，为临床诊断提供大量有意义的微血管生成信息[3]。已有的研究表明，ASL对于监测脑肿瘤疗效具有重要的临床价值[4-5]。不过也有研究持反对意见[6-7]。考虑到现有研究存在的不一致性，本研究旨在通过Meta分析确定ASL在脑肿瘤分级中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过查找PubMed、 Web of Science、Embase、CINAHL、CochraneLibrary、中国医药研究(China BioMedicine，CBM)、Cochrane Library和中国知网(China National Knowledge Internet，CNKI)数据库中有关评估ASL和脑肿瘤之间关系的文献，检索范围截至到2014年5月31日。利用检索词“脑肿瘤”以及“连续动脉自旋标记灌注MRI”或“动脉自旋标记”或“ASL”或“动脉自旋标记技术”等进行检索。此外，还将手动查找其他相关文献。纳入本研究的主要入选标准首先是基于人群的队列研究，其次研究指标包括不同级别脑肿瘤的肿瘤相对血流量(tumor relative blood flow，rTBF)和大脑相对血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)值。研究对象若是通过MRI或CT成像诊断为脑肿瘤的患者，也将纳入本研究。纳入的研究必须提供高级别和低级别肿瘤患者的病例数以及rTBF、rCBF的详细数值。剔除标准有：①研究对象<5例；②研究对象存在重叠现象(>50%)；③研究中存在重要数据缺失。如果遇到2项研究的研究对象基本相同，只纳入最近的1项或数据最完整的1项。

1.2 数据提取 为了减少研究偏倚并加强研究可信度，基于相同的纳入标准，2名研究者分别单独检索文献，在讨论和检查之后，纳入符合要求的文献。提取相关数据如下：第一作者、发表年份、发表杂志、研究设计、研究类型、样本量、性别、年龄、国家、种族、肿瘤病理分级、研究大脑区域、ASL、rTBF和rCBF值。由于研究对象的种族不同，将研究对象分为亚洲人和白种人。

1.4 数据处理与分析 为了最大限度地降低研究之间存在的系统差异，运用随机效应模型或固定效应模型来实施本次Meta分析。当研究中存在异质性时运用随机效应模型；不存在异质性时运用固定效应模型。在比较高级别肿瘤患者组与低级别肿瘤患者组的rTBF和rCBF值、按国家区分的亚组分层分析以及涉及讨论潜在修饰效应研究时，采用Z检验并计算其标准化均差(standard deviation ，SMDs)和95%置信区间(confidence interval，CI)。异质性检验采用的是CochranQ检验(P<0.05为差异有统计学意义)。还采用了I2检验来测试研究的异质性。此外，还进行了敏感性分析，通过逐个剔除单个研究判断其对最后结果的影响(如对SMDs的影响)，观察该研究是否对总体研究结果造成影响。发表偏倚会影响真实性，研究中采用漏斗图来估算发表偏倚，Egger线性回归检验评价漏斗图的对称性。所有检验都基于双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。为了确保研究结果的准确性，2名研究者分别在STATA 12.0版本中录入所有数据(Stata Corp, College Station,TX,USA)进行分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的基线特征 最初通过关键词检索得到108篇文献。在筛选过标题及关键词之后，剔除75项研究(2项重复研究，16项为信件、Meta分析或综述，27项非人群研究，30项与主题不相关)。剩下的33项研究中又剔除了19项(3项不是队列或病例对照研究，6项与ASL无关，10项与脑肿瘤无关)。之后又剔除了2项研究(因为没有提供足够的信息)。最后得到论文12篇。12篇文献中共有475例研究对象(274例高级别脑肿瘤和201例低级别脑肿瘤)。发表年限从2007年到2014年为止。所有文献均为队列研究，其中7项研究的研究对象为亚洲人和5项研究为白种人，所有研究均评估了不同时期脑癌患者的rTBF、rCBF与ASL之间的关系。本次Meta分析的分层依据为大脑不同区域(脑灰质、脑白质、半球和小脑)。所有纳入研究中ASL成像仪器型号分别有GE 3.0T、1.5T GE、西门子3.0T和西门子1.5T。所有纳入研究质量评分均高于22(质量好)。见表1。

2.2 ASL分别在低级别和高级别脑肿瘤患者中的应用 12项队列研究均与ASL有关。通过ASL技术得到的rTBF值以及rCBF值与不同脑肿瘤分级之间均有关联(图1)。经过Meta分析发现，高级别脑肿瘤患者的rTBF值以及rCBF值均高于低级别患者(rTBF∶SMD=1.81，95%CI：1.54～2.09，P<0.001；rCBF∶SMD=0.74,95%CI:0.38～1.10,P<0.001)。按照不同国家分层的亚组分析表明，美国、韩国和中国的高级别脑肿瘤患者中，ASL能够很好地预测高rTBF值(P<0.001)，但在低级别脑肿瘤患者中效果不显著(图2)。此外，亚组分析结果还提出，除了印度、瑞典和德国(P<0.05)，美国和中国的高级别脑肿瘤患者的rCBF值高于低级别患者(P<0.05)(图2)。根据大脑区域分层的亚组分析结果显示，利用ASL成像技术得到的大脑灰质区、白质区和半球区域中，均发现高级别脑肿瘤与rTBF值之间存在正关联(P<0.05)(图2)。另外，亚组分析结果提示，利用ASL成像技术得到的大脑白质区中，高级别脑肿瘤与rCBF值之间存在正关联(SMD=0.90, 95%CI:0.44～1.36,P< 0.001)，然而在大脑半球和小脑区域未能得到相似结果(P<0.05)(图2)。

2.3 敏感性分析和发表偏倚 敏感性分析的结果：单个结果研究不会对总体研究造成显著影响，研究结果具有稳定性。根据12项研究中的rTBF值制成的漏斗图呈现不对称性，提示存在发表偏倚。Egger线性回归法和fail-safe N法得到相同结论(P=0.005)。rCFB值的漏斗图呈现对称性，Egger线性回归法和fail-safe N法也证明不存在发表偏倚(P=0.275)。

图1 ASL技术对评估颅内肿瘤分级重要性的森林图

Figure 1 Forest plots of included studies for the diagnostic significance of ASL in the assessment of tumor grade in brain

图2 ASL技术对颅内肿瘤分级的亚组分析

Figure 2 Subgroup analysis by country and reference tissue of the diagnostic significance of ASL in the assessment of tumor grade in brain

表1 纳入文献的基线特征、研究方法及NOS评分

NOS:Newcastle-Ottawa评价系统

3 讨 论

本次Meta分析的主要目的是探讨ASL技术对于术前脑肿瘤分级的诊断价值，研究结果表明高级别肿瘤患者的rTBF值和rCBF值均高于低级别患者，换言之ASL技术可以作为一种评价微血管灌注的有效方法，它可用于今后对高级别和低级别脑肿瘤的鉴别诊断。脑肿瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，其特征有高发病率、高病死率、高复发率和低治愈率[16]。值得一提的是，脑肿瘤的病理分级通常与肿瘤血管生成的严重程度和微循环中灌注的程度相关[17]。肿瘤分级和肿瘤血管生成的严重程度可能对脑肿瘤的治疗和预后有显著影响，所以对它们作出准确地诊断是很重要的。如今，动态磁敏感对比(dynamic susceptibility contrast)和ASL是2种主要的MR灌注成像方法，用来检测肿瘤血管生成[16]。ASL灌注成像采用的示踪物是内源性物质(利用磁场为血液中的水分作标记)，以便在血液中扩散同时又不会受到血脑屏障的破坏[13]。根据MR灌注加权成像和脑肿瘤的分子病理学的原理，许多研究已发现rCBF和rTBF值与肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子的表达呈正相关[2-17]。在这方面，ASL灌注成像能够客观地评价脑肿瘤血管生成的严重程度，并且合理地估计肿瘤分级和恶性程度。本研究结果显示，ASL灌注成像可以通过rCBF和rTBF值区分脑肿瘤的分级。Yoo等[9]研究发现从ASL灌注成像计算得到的高级别胶质瘤患者的rTBF值明显较高，且ASL可用于脑肿瘤分级时的鉴别诊断。Thomsen等[6]研究表明ASL灌注成像得到的高级别肿瘤患者的rCBF值显著高于低级别患者，从而得出结论即ASL作为一种有效的MR灌注成像技术可以用来评价脑胶质瘤。

在本研究中按照国家以及大脑区域进行分层，对所有纳入研究进行亚组分析。按照国家分层的分析结果表明，在美国、韩国和中国高级别脑肿瘤患者中，由ASL成像得到的rTBF值显着高于低级别患者。按照脑组织分层的亚组分析发现，在大脑灰质、白质和半球区rTBF值与脑肿瘤分级呈正相关。研究结果表明，由国家和大脑区域引起的差异并不会影响rTFB值的鉴别诊断准确性。本研究采用的相同的亚组分析方法来研究rCBF值。除了印度、瑞典和德国，美国和中国的高级别脑肿瘤患者的rCBF值高于低级别患者，提示研究对象之间所属国家的差异有可能造成研究结果的异质性。另外，亚组分析结果还提示，在大脑白质区域高级别脑肿瘤与rCBF值之间存在正关联，而在大脑半球和小脑区域未能得到相似结果。因此，国家和大脑区域的不同，势必会影响rCBF值的预测正确性。总之，本研究结果大体上与其他相关研究结果相似，rTBF值和rCBF值与肿瘤分级呈正相关，表明ASL作为一种有效的MR灌注成像方式可以用来测算脑肿瘤的血流动力，且ASL可用于脑肿瘤的术前评级。

虽然本研究与单个研究相比已经减少了一定的随机误差可能性，并且尽量还原ASL的真实效用，但是它还是存在着一些局限。首先，纳入研究数量较少(尤其是有些纳入研究的样本量较小)可能会导致研究结果的有效性不够显著；其次，纳入研究中的样本量相对较小，这限制了评估潜在的发表偏倚。因此，现有的发表偏倚可能低估了真实的鉴别诊断效率。再者，研究语言偏倚，因为本研究只纳入了符合条件的英文和中文研究，可能由于语言的障碍遗漏相关文献的检索，从而发生偏倚。

综上所述，rTBF值和rCBF值与肿瘤分级呈正相关，提示ASL作为一种有效的MR灌注成像方法，可以用来测算脑肿瘤的血流动力和肿瘤的术前评价。考虑到之前提到的研究局限，研究者需谨慎运用本次Meta分析的结果。今后还需要设计更多大样本、高质量的随机对照实验和效果分析研究。

[1] Abul-Kasim K,Thurnher MM,McKeever P,et al. Intradural spinal tumors:current classification and MRI features[J]. Neuroradiology,2008,50(4):301-314.

[2] Wang Z. Support vector machine learning-based cerebral blood flow quantification for arterial spin labeling MRI[J]. Hum Brain Mapp,2014,35(7):2869-2875.

[3] 张伟国. 脑胶质瘤MRI诊断进展-基于脑胶质瘤生理代谢特征的MRI成像[J].第三军医大学学报,2010,32(20):2153-2157.

[4] 王波. 三维动脉自旋标记技术在脑肿瘤中的应用价值[J].中国医师进修杂志,2013,36(32):18-20.

[5] 朱记超,娄明武,张方璟,等. 动脉自旋标记技术在脑肿瘤术前评估中的应用研究[J].临床放射学杂志,2012,31(12):1688-1693.

[6] Thomsen H,Steffensen E,Larsson EM. Perfusion MRI (dynamic susceptibility contrast imaging) with different measurement approaches for the evaluation of blood flow and blood volume in human gliomas[J]. Acta Radiol,2012,53(1):95-101.

[7] Weber MA,Henze M,Tuttenberg J,et al. Biopsy targeting gliomas:do functional imaging techniques identify similar target areas[J]. Invest Radiol,2010,45(12):755-768.

[8] Yeom KW,Mitchell LA,Lober RM,et al. Arterial spin-labeled perfusion of pediatric brain tumors[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2014,35(2):395-401.

[9] Yoo RE,Choi SH,Cho HR,et al. Tumor blood flow from arterial spin labeling perfusion MRI:a key parameter in distinguishing high-grade gliomas from primary cerebral lymphomas,and in predicting genetic biomarkers in high-grade gliomas[J]. J Magn Reson Imaging,2013,38(4):852-860.

[10] 王敏,王德杭,洪汛宁,等. 3.0T MR动脉自旋标记与动态磁敏感对比增强灌注技术在脑胶质瘤术前分级中的对照研究[J].医学影像学杂志,2011,21(7):954-959.

[11] 陈发军,周东,黄飚,等.脑胶质瘤分级诊断的新方法[J].中华神经外科疾病研究杂志,2010,9(1):27-30.

[12] 温洋,戴建平,高培毅,等. MR动脉质子自旋标记与动态磁敏感对比增强灌注技术在脑胶质瘤分级中的价值[J].中华放射学杂志,2007,41(4):363-365.

[13] White CM,Pope WB,Zaw T,et al. Regional and voxel-wise comparisons of blood flow measurements between dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging(DSC-MRI) and arterial spin labeling (ASL) in brain tumors[J]. J Neuroimaging,2014,24(1):23-30.

[14] Roy B,Awasthi R,Bindal A,et al. Comparative evaluation of 3-dimensional pseudocontinuous arterial spin labeling with dynamic contrast-enhanced perfusion magnetic resonance imaging in grading of human glioma[J]. J Comput Assist Tomogr,2013,37(3):321-326.

[15] Chawla S,Wang S,Wolf RL,et al. Arterial spin-labeling and MR spectroscopy in the differentiation of gliomas[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2007,28(9):1683-1689.

[16] Ohgaki H. Epidemiology of brain tumors[J]. Methods Mol Biol,2009,472:323-342.

[17] Rossi A,Gandolfo C,Morana G,et al.New MR sequences (diffusion,perfusion,spectroscopy) in brain tumours[J]. Pediatr Radiol,2010,40(6):999-1009.

Diagnostic significance of arterial spin labeling in the assessment of tumor grade in brain

WANG Yu-fang, HOU Bo, ZHANG Xiao-rui,ZHANG Min, YANG Su-jun, XIANG Shi-feng

(Department of CT, Handan Central Hospital of Hebei Province, Handan 056001, China)

Objective To assess the arterial spin labeling(ASL) perfusion imaging measurement of cerebral blood flow(CBF) in patients with brain tumors, and assessing preoperative tumor grade in brain. Methods PubMed, Web of Science, Embase, China BioMedicine(CBM), CINAHL, Cochrane Library, and China National Knowledge Infrastructure(CNKI) databases were chosen to evaluate the associations between ASL and brain cancer. The quality of the included trials was evaluated. Standardized mean difference(SMD) at 95% confidence interval(95%CI) was also calculated. Results Four hundreds and seventy five patients were enrolled into this Meta-analysis from 12 eligible studies and were selected for statistical analysis. Results showed that relative tumor blood flow(rTBF) and relative cerebral blood flow(rCBF) in high-grade brain cancer patients were faster than those in low-grade brain cancer patients. Subgroup analysis stratified by country implied that ASL may be the main prediction of increased rTBF in high-grade brain cancer patients among USA, Korea and China; and rCBF was faster in high-grade brain cancer using ASL in USA and in China. Further reference by tissue-stratified analysis revealed a positive association of rTBF with high-grade brain cancer by utilization of ASL in all the experimental subgroups, while rCBF was only correlated in white subgroups. Conclusion These results showed that rTBF and rCBF were faster in high-grade brain cancer patients, suggesting that ASL may provide suitable measurement for the differential diagnosis of tumor grade in brain.

brain neoplasms；spin labels；Meta-analysis

2016-01-29；

2016-03-07

王玉芳(1965-)，男，河北辛集人，河北省邯郸市中心医院副主任医师，医学学士，从事医学影像诊断研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.012

R739.41

A

1007-3205(2016)04-0416-06

刘斯静)