利用聚类分析挖掘中药治疗反复自然流产的用药规律

Medication rule of traditional Chinese medicine on recurrent spontaneous abortion using cluster analysis

李鹤梅，石民彦（广东省东莞市沙田医院，广东东莞523980）



利用聚类分析挖掘中药治疗反复自然流产的用药规律

Medication rule of traditional Chinese medicine on recurrent spontaneous abortion using cluster analysis

李鹤梅，石民彦
（广东省东莞市沙田医院，广东东莞523980）

摘要目的：应用聚类分析等数据挖掘技术分析中药治疗反复自然流产（RSA）的用药规律，为临床医师诊治该病提供参考。方法：制定检索式，检索2004-2014年中国期刊全文数据库、中国中医药期刊文献数据库、维普全文数据库和万方数据库等期刊数据库，采集中医药治疗RSA的临床文献及方剂的相关数据，按照统一标准处理后录入数据库，采用频数分析、因子分析、聚类分析进行整合分析。结果：研究共纳入221篇文献，256首方剂，165种中药，总用药2 691频次；高频药物24种，出现1 972频次，占总药物频次的73.28%，说明治疗RSA所用中药较集中。通过因子分析将所用药物归纳为8个因子，有补益药、理血药、清热药、理气药、利水渗湿药、固涩药，占总用药频次的88.25%。结论：聚类分析揭示了RSA治疗的5类聚类方，是中医文献中常用治疗RSA的中药，反映了RSA的证治规律和用药思路。应用聚类分析等数据挖掘方法系统分析中药治疗反复自然流产的配伍规律，可为今后临床治疗反复自然流产提供有益的参考和借鉴。

关键词反复自然流产；中药；配伍规律；聚类分析

反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的发生率约占妊娠的1%，自然流产3次后，下次妊娠发生流产率为25%～46%，给患者和家属带来很大痛苦，使患者对下次妊娠产生恐惧心理。RSA的病因复杂，约有40%原因不明，因此备受医学界的关注［1］。RSA属于中医“滑胎”范畴，中医治疗该病有独特的优势，疗效显著。本文采用以病类方，收集有效方剂256首，经解析后建立方剂特征数据库，以聚类分析等数据挖掘工具，在单味药层次上进行RSA方剂组成药味的聚类研究，旨在挖掘证型分类、方剂的基本构成和配伍规律，在一定程度上反映历代中医对于RSA治疗的整体规律性，为临床提供可借鉴的临床组方用药思路。

1资料与方法

1.1临床资料

1.1.1资料收集检索中国期刊全文数据库、中国中医药期刊文献数据库、维普全文数据库和万方数据库等期刊数据库。以标题、主题词、关键词为检索入口，检索式为（反复自然流产or习惯性流产or滑胎）and（中医or中药or中草药or中医药），检索2004-2014年10年国内期刊发表的使用中医药治疗RSA的临床文献。

1.1.2纳入与排除标准纳入标准：①治疗方法为单纯使用中药内服方式治疗，包括专家经验、病例分析、对照试验、专方专药研究。②所有中药复方符合中医理论、药味完整、剂量准确、主治明确，有效率在80%以上，研究样本量不少于20例。排除标准：排除了综述、新闻、指南、摘要、动物实验等类型的文献，使用中成药注射液、含有辅助治疗（如西药、针灸、外治等）的病例报道，有效率在80%以下，研究样本量不足20例，以及药味不全、没有给出药物剂量或剂量不准确的文献。如果是基本方加减用药，按基本方处理，并将同一作者、同一方名和同一治法的文献合并归一。

1.2研究方法

1.2.1数据库的建立及统计方法应用SPSS19.0软件建立RSA中医文献用药数据库，数据库包括编号、方剂名、方剂组成、药物剂量、主治、功效、归经、处方来源、处方备注等。数据由2人2机分别录入，在数据录入过程中，对涉及到的疾病、中药名进行规范化处理；炮制后性味功效明显改变或习惯分开用的药物分计，如生地黄、熟地黄等。最后经审核校对与原始文献数据一致。

1.2.2数据挖掘

1.2.2.1频数分析法对文献中常用的有效中药进行频数分析。

1.2.2.2因子分析法采用SPSS19.0统计分析软件，调用因子分析模块，采用主成分分析法，因子采用最大方差旋转法进行运算，对方药组成进行因子分析，研究中医文献中隐藏的方药规律。

1.2.2.3聚类分析法对使用频次10次及以上的药物，按照其性味、归经和功效主治以分层聚类法进行聚类分析。

2结果

2.1频数分析

在筛选的221篇文献中，收集方剂256个，总共使用了165味不同的中药，总用药2 691频次，平均每个处方使用中药12.53味，平均每味中药使用16.30频次，使用频次在平均值以上的药物有32味。高频药物（使用频次≥25，即占用药频率≥0.78%）共24味，出现1 972频次，占总用药频次的73.28%，说明RSA文献方药较集中。按药物出现频次、占方频率降序排列，排序见表1。

表1　常用24味中药的使用频次统计

由表1可见，中医治疗该病的主要核心单味药为川断，其用药频次（170）和占方频率（66.41%）明显高于其他药物，菟丝子使用频次（164）和占方频率（64.04%）居于第2位，白术、白芍、当归等8味药的使用频次亦在100以上，排名第3～10位。熟地、阿胶、黄芩、砂仁、山药、枸杞的使用频次在50以上，排名11～16位。其中有些药虽运用率不高，但体现了中医临床治疗的灵活性，突出了中医治疗的针对性，是临床辨证治疗的特色用药。

2.2因子分析

治疗RSA的方剂所用165味药物，运用SPSS19.0进行因子分析，因子分析特征值＞1，根据因子载荷的大小对药物进行归类（其标准是保留载荷值在0.2以上的变量），结合中医药理论，得到下列中药群，计算出药物品种和频次，结果见表2。

表2　RSA常用药物因子分析表

由表2可知，在RSA的治疗上，方剂用药庞杂，种类繁多，选择药物比较分散，但药物功效相对集中。使用频率居前的药类依次是补益药、理血药、清热药、理气药、利水渗湿药、固涩药等类别，但仍以补益药比例最大，理血药和清热药次之，这几类药物的配伍应用是中医治疗RSA的基本配伍规律。补益药、理血药、清热药的使用频次皆在100次以上，这3类药占全部药物的81.42%。其中补益药使用最频繁，共1 705次，占全部药物使用频次的63.36%。补益药主要是补肾阳，具有特异的安胎作用，是安胎、保胎之上品，临床应用最为广泛，如川断含有维生素E，是理想的保胎药。其次为理血药，如当归，可补血调经、活血止痛、润肠通便，其生药对子宫有双向调节作用，并有抗维生素E缺乏的作用。清热药，如黄芩，清热泻火、燥湿、止血、安胎，对血热型胎动不安用之尤宜。以上3类药物使用频率较高，与现代中医临床治疗RSA的用药规律相一致，同时从另一方面证实了中医辨证论治用药的科学性、合理性。

2.3聚类分析

聚类分析是将随机现象归类的一种多元统计分析方法，可将一组数据按照本身的内在规律较合理地分为几类，可缩小全凭主观判断所造成的误差，使数据分析结果更具客观性，可用于中医证候在分类面貌不清楚的条件下进行探索性的分类。本研究通过聚类分析把使用频次10次及其以上的药物，按照其性味、归经和功效主治以分层聚类法进行聚类分析，共聚为5类，经专家组讨论后确定，第一类：补肾益气、调经固冲，聚类的药物有川断、菟丝子、党参、白术、阿胶、杜仲、当归、熟地、鹿角胶、枸杞、砂仁等。第二类：益气养血、固肾调冲，聚类的药物有人参、黄芪、当归、川断、黄芩、白芍、熟地、川芎、砂仁、白术等。第三类：疏肝理气、调理冲任，聚类的药物有当归、白芍、白术、茯苓、菟丝子、川断、牛膝、柴胡、生地、丹皮、赤芍等。第四类：逐瘀荡胞、调经固冲，聚类的药物有当归、川芎、熟地、菟丝子、鹿角胶、五灵脂、赤芍等。第五类：滋肾益阴、凉血调冲，聚类的药物有阿胶、白芍、麦冬、生地、玄参等。以上5类功效药物不仅涵盖了RSA的一些基本治法，如以肾虚为本，血瘀、湿热、痰湿为标，治疗以补肾益气固胎为主，佐以活血化瘀、清热利湿等法，覆盖了90%以上药物，基本反映了RSA病证治规律和用药思路，也是中医文献中治疗RSA的常用药物。

3讨论

通过对中医药治疗RSA临床文献筛选出的256首方剂进行用药频数、因子、聚类等方法分析其方药证治规律，总结出对反复自然流产的治疗以补虚药为主（尤其是补气与补阳药），清热药、理血药、收涩药为辅，体现了中医的整体观念和辨证论治［2］。概括为这一治疗体系的数据集合，对中医用药规律进行总结，表明疾病用药规律的研究结果与传统病机认识是基本吻合的。

3.1 RSA病机与辨治要点

中医学认为导致流产的原因虽然较多，但总不外乎肾气不足、脾气虚弱，气血乏源，胎失所养，故以补肾健脾、益气养血为治疗大法。具体以病因病机分为4型：①脾肾两虚，胎失系载。因肾主生殖为先天之本，脾主运化为后天之本，输布水谷精微以养精血。脾肾虚而冲任不固，固摄无权，胎失系载。②气血虚弱，胎失载养。“妇人以血为本”，气血亏虚，冲任失养，胎失气载血养而不固。③阴虚血热，胎元不固。素体阴虚，孕后阴血聚下以养胎元，阴液亏乏生内热，热移冲任，损伤胎气，胎元失固。④瘀血内阻，胎失所养。母体素有癥病，或瘀血内阻冲任，恶血不去，新血不生，孕后胎失所养而堕。

3.2方剂配伍特点

方药聚类组合以补益为主，兼顾清热、固涩等，具有补肾健脾、清热养阴、生津止渴、收敛固涩等功效，起到补肾、健脾、益阴、养血、清热、调气、安胎等作用，可用于各种原因所致的流产。药性方面温热之性大于寒凉之性，药物归经以肝、肾和脾为主。大多数医家在保胎时多重脾肾，补脾肾这一思想几乎贯穿了所有的证型。补肾首推川断、菟丝子、桑寄生、阿胶4种药，占方频率均在30%以上，“菟丝子大能补肾，肾旺自能荫胎也。愚于千百味药中，得一最善治流产之药，乃菟丝子是也。”寄生能养血、强筋骨，大能使胎气强壮；黄芪、白术、砂仁健脾益气和胃；阿胶、白芍、艾叶养血止血；黄芩清热安胎，甘草调和诸药。现代药理研究表明：菟丝子具有雌激素样活性，川断含有维生素E，两者可促进子宫及胚胎发育；而且菟丝子、白术有双向调节机体免疫功能的作用；黄芩对子宫平滑肌的收缩有较强的抑制作用，且可对抗前列腺素收缩子宫的作用；杜仲、黄芪、白芍、甘草等有镇静解痉之效［3］，并与黄芪中所含的黄酮化合物及当归中所含的挥发性成分协同抑制宫缩；陈皮燥湿化痰、理气健脾，抑制子宫收缩；益母草改善血流动力，改善微循环。

3.3方剂基本结构

聚类分析［4］所挖掘的数据提示，治疗RSA方的基本结构主要有以下几种模式：①基于肾气不足、胞脉受阻的用药：如菟丝子、熟地、杜仲、桑寄生、川断、鹿角胶、山药、黄芪、党参、川芎等，用以补肾养胎、活血祛瘀。②基于脾肾两虚、冲任不固的用药：党参、白术、熟地、黄芪、川断、黄芩、杜仲、砂仁、枸杞、白芍、艾叶、山药、山萸肉、桑寄生、甘草等，用以健脾补肾，暖宫安胎。③基于气血两虚的用药：党参、白术、熟地、白芍、黄芪、当归、杜仲、砂仁等，用以补气养血、固肾安胎。④基于阴虚血热、胎元不固的用药：生地、菟丝子、白芍、山药、川断、黄芩、茯苓等，用以滋阴养血、清热安胎。⑤基于湿热内蕴胞宫的用药：黄芪、当归、杜仲、川断、黄芩、生地、茯苓等，用以清热利湿、凉血活血安胎。

3.4种子类中药的运用

种子类中药在RSA的治疗中普遍使用，中医认为，种子有繁殖的特性，取类比象，对人类的助孕生殖也有一定作用［5］。在256首方剂中，大部分含有种子类中药，尤其是具有补肾作用的药物，如补肾阴的枸杞、女贞子，补肾阳的菟丝子、补骨脂、葫芦巴等。种子类中药多属平性，寒性者较少，其具甘味者多；多归大肠经，符合RSA治疗药物的药性特点。

3.5活血化瘀药的应用

反复自然流产，临床常用固肾健脾、益气养血等法治疗，而活血化瘀法在治疗本病中应用较少。许多医家认为活血化瘀药易损伤胎儿，将其列为妊娠禁忌药，如川芎、三七、丹参、益母草等。现代药理研究表明单味药物的药理及毒理研究提示某些活血药可兴奋子宫或诱发染色体畸形，但中药复方经过配伍后临床效应与单味药物的药理作用不尽相同。有研究认为活血化瘀法能够进一步改善胞宫之血液循环和组织营养状态，利于固胎［6］。如妊娠期使用少腹逐瘀汤、桂枝茯苓丸等活血药在古代文献中屡见不鲜，现代医家应用活血化瘀药治疗ABO血型不合引起的滑胎取得了明显疗效。在统计的256首方剂中也有应用，如川芎、三七、丹参、益母草等，尤其是川芎占方频率达15.23%。但三棱、莪术破血之力过强，非到必用之时不用。川楝子、五灵脂、牛膝碍胎，慎用。有药理研究表明益母草有很强的宫缩作用，妊娠晚期慎用。

“基于临床的方剂配伍规律”是2011年度国家重点基础研究发展计划（“973”计划）项目3个重点支持

的中医研究项目之一［7］。方剂的配伍是方剂学的核心问题，已经存在的数十万首方剂中，药物与药物间的组合是遵循着一定的规则的。本文采用以病类方法，运用数据挖掘技术对方剂配伍方法在更高层次上的认识和概括，找到药物间相互组合的固定规则，验证已有知识，质疑已有知识，发现新知识，对于指导临床用方以及丰富和发展方剂学理论具有重要的意义。

本研究进行的挖掘分析仅针对组成复方的药味，没考虑各药味的药量特征。主要原因是聚类分析只考虑该药味是否出现以及不同药味之间的联系，而不考虑该药味的药量。中医剂量在临床治疗中同样起着非常重要的作用，因此，本研究只能在一个侧面反映出复方在药味配伍方面的规律和用药特点，在某种程度上可为今后临床治疗RSA提供有益的参考和借鉴。

参考文献

［1］张玉珍.中医妇科学［M］.北京：中国中医药出版社，2007：1.

［2］周先韦，李伟莉，汪丹，等.补肾安胎冲剂联合免疫疗法治疗反复自然流产40例［J］.安徽中医学院学报，2011，30（1）：27-29.

［3］董昆山，王秀琴，董一凡.现代临床中药学［M］.北京：中国中医药出版社，1998：10.

［4］徐淑敏.中医药治疗习惯性流产的临床经验［J］.中医临床研究，2012，4（2）：73-75.

［5］文双纶.种子类中药在男科临床中的应用［J］.中医药临床杂志，2009，21（1）：60.

［6］颉旺军.裴正学教授运用活血化瘀法治疗妇科病举隅［J］.按摩与康复医学，2015，6（9）：118-120.

［7］张聪.“973”计划今年重点支持中医理论三个研究方向［J］.中医药管理杂志，2011，19（2）：167.

（编辑：梁葆朱）

中图分类号：R289.9

文献标识码：A

文章编号：1671-0258（2016）02-0006-04

［作者简介］李鹤梅，副主任医师，E-mail：lihemei@163.com