孟鲁司特钠联合西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床疗效

雷劲沛　江　仁　余和安　万　珍

（1　广东省开平市中心医院　开平　529300；2　中山大学附属第一医院　广东广州　528402；3　广东省开平市妇幼保健院　开平　529300）



孟鲁司特钠联合西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床疗效

雷劲沛1江仁2余和安1万珍3

（1广东省开平市中心医院开平529300；2中山大学附属第一医院广东广州528402；3广东省开平市妇幼保健院开平529300）

摘要：目的：探讨孟鲁司特钠联合西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床疗效。方法：70例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压被随机分成三组，分别为常规治疗组（吸氧、抗感染、利尿、强心等常规治疗，n=21）、西地那非组（常规治疗+口服枸橼酸西地那非25 mg，bid，n=24）和联合组（常规治疗+口服枸橼酸西地那非25 mg，bid+孟鲁司特钠片10 mg，qd，n=25），三组均连续治疗12周，比较治疗前后肺动脉收缩压（PASP）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、心率、Borg指数、6 min步行距离（6-MWD，主要用来评估6 min步行距离的变化）。结果：三组治疗后PASP较治疗前均明显改善，6 min步行距离较治疗前明显增加（P＜0.01）；联合组较其他两组更为明显（P＜0.05）。结论：孟鲁司特钠联合西地那非常规治疗比单用西地那非常规治疗以及常规治疗更能提高患者的运动耐量、更有利降低肺动脉高压、提高生存质量，并有良好的耐受性。

关键词：慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压；孟鲁司特钠；西地那非

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎性反应有关［1］。肺动脉高压是由多种已知或未知原因引起的肺动脉异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压≥25 mm Hg［1］。目前COPD已成为全球范围内重要的公共卫生问题。肺动脉高压（PH）是COPD发生发展过程中的重要并发症，其进行性发展成为肺心病，最终导致患者死亡［2］。本研究旨在探讨孟鲁司特钠联合西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床疗效。现报道如下：

1　材料与方法

1.1一般资料随机选取2012年11月～2014年12月于开平市中心医院综合病科住院治疗的符合COPD合并肺动脉高压诊断的70例患者，将其随机分为常规治疗组、西地那非组和联合组。三组年龄、性别构成、体重指数（BMI）、吸烟指数、肺动脉收缩压（PASP）比较均无显著差异，具有可比性。见表1。

表1　三组一般资料比较（±s）

表1　三组一般资料比较（±s）

组别　　年龄（岁）男女（例）（例）BMI （kg/m2）吸烟指数（支/年）PASP （mm Hg）常规治疗组西地那非组联合组P 53.15±30.18 54.75±30.37 55.16±30.72 ＞0.05 16　 5 19　 5 20　 5 ＞0.05 22.57±3.53 22.83±3.25 22.43±3.45 ＞0.05 400.43±350.95 400.64±350.37 400.95±350.26 ＞0.05 63.44±8.75 63.36±9.86 63.54±10.02 ＞0.05

1.2入选标准（1）所有患者均符合2007年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中制定的诊断标准［3］；（2）年龄55～85岁；（3）根据国际推荐彩色多普勒超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为PASP≥40 mm Hg［4］，未接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂治疗，且基线同时排除6 min步行距离≥100 m且＜450 m。

1.3排除标准（1）特发性PH及其他类型所导致的肺循环高压；（2）患有哮喘、肺血栓栓塞、曾有过敏性鼻炎史，吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）提高＞15%预计值；（3）合并艾森门格综合征及严重肝、肾功能损害者；（4）近期曾接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、西地那非、孟鲁司特钠治疗；（5）患有严重心脏病（如严重心律失常、严重冠状动脉性心脏病、发病6个月内的心肌梗死），影响完成6 min步行距离测试的下肢疾病。

1.4治疗方法常规治疗组给予吸氧、抗感染、利尿、强心等常规治疗；西地那非组在常规治疗组的基础上给予口服枸橼酸西地那非片（国药准字H20020526）25 mg，每日2次；联合组在西地那非组的基础上予口服孟鲁司特钠片（国药准字J20070058）10 mg，每日1次，三组连续治疗12周。治疗第4周后嘱患者每4周回院复诊并电话随访1次，了解患者的症状和不良反应，所有患者在治疗12周后复查PASP、第1秒用力呼气容积（FEV1）、6 min步行距离（6-MWD）、心率、Borg指数。

1.5观察指标

1.5.1PASP的测定通过彩色多普勒超声心动图检查测定安静状态下PASP。

1.5.2FEV1检测使用意大利科时迈肺功能仪检测第1秒用力呼气容积。

1.5.36 min步行距离在室内进行，沿着一条封闭、长而直的平坦30 m硬质地面走廊，每3米处设立标记，折返处有锥形标志，出发线为出发点和每个60米的终点，有明亮的条带标于地面上，所有患者于早上未进食状态下进行，在开始试验2 h内不能有剧烈活动，6 min内尽可能步行最远的距离，不许跑和跳，计算步行总距离。

1.5.4心率以及Borg指数治疗前（入院时）以及治疗后（12周）静息下记录患者心率以及Borg指数。

2　结果

三组治疗后PASP均明显低于治疗前，6 min步行距离较治疗前明显增加（P＜0.01）；联合组较其他两组更为明显（P＜0.05）。见表2。

表2　三组治疗前后PASP、FEV1、6 min步行距离、心率、Borg呼吸困难指数比较（±s）

表2　三组治疗前后PASP、FEV1、6 min步行距离、心率、Borg呼吸困难指数比较（±s）

注：与常规治疗组及西地那非组治疗后比较，*P＜0.05。

组别　n常规治疗组西地那非组联合组PASP（mm Hg）治疗前　　治疗后FEV1治疗前　　治疗后21 24 25 63.44±8.75 63.36±9.86 63.54±10.02 59.76±8.57 48.72±9.53 44.98±9.18*1.27±0.13 1.29±0.12 1.28±0.11 1.45±0.14 1.75±0.15 1.79±0.16 6 min步行距离（m）治疗前　　治疗后心率（次/min）治疗前　　治疗后Borg呼吸困难指数治疗前　　治疗后243.30±18.14 242.53±19.53 242.42±19.14 290.18±20.56 320.16±25.72 350.18±29.16*88±12 87±13 88±11 85±13 80±12 78±11 3.0±2.6 2.9±2.7 3.0±2.5 2.4±2.0 2.3±2.0 2.0±1.8

3　讨论

慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压是指在慢性阻塞性肺疾病的基础上发展至肺血管阻力增高，引发肺动脉压力进行性升高为特征，最终导致右心功能衰竭，甚至死亡。肺血管收缩在低氧性肺动脉高压的发生中起着关键作用，缺氧、高碳酸血症和呼吸性酸中毒使肺血管收缩、痉挛，其中缺氧是肺动脉高压形成最重要的因素，缺氧使平滑肌细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞内Ca2+含量增高，肌肉兴奋-收缩偶联效应增强，直接使肺血管平滑肌收缩；缺氧时收缩血管的活性物质增多，如白三烯、5-羟色胺、血管紧张素Ⅱ、血小板活化因子等使肺血管收缩，血管阻力增加，长期反复发作的慢阻肺及支气管周围炎，可累及临近肺小动脉，引起血管炎，致管壁增厚、管腔狭窄或纤维化，甚至完全闭塞，使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压［1］。肺动脉高压主要病理生理特征包括右心室心肌细胞及肺动脉平滑肌细胞5型磷酸二酯酶表达及活性增加，内皮一氧化氮产生减少。西地那非（主要用于治疗男性勃起功能障碍，近年来因研究证实它有扩张肺血管的作用而用于PH的治疗）通过一氧化氮途径，选择性抑制磷酸二酯酶-5，减少cGMP（cGMP是NO调节肺血管和平滑肌舒张的第二信使）的降解，增加肺血管平滑肌细胞中cGMP浓度，激活蛋白激酶G，增加钾离子（K+）通道的开放，使细胞膜超极化，抑制钙离子（Ca2+）内流，导致细胞内钙浓度降低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，从而降低肺动脉压力［5］。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体，从而达到改善气道炎症的作用。应用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩，因有改善气道炎症作用，近年来有用于治疗慢性阻塞性肺疾病。孟鲁司特钠可有效抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性，减少慢性炎性反应，从而降低肺动脉压力、改善动脉氧合。有研究表明西地那非治疗肺动脉高压安全、有效［6］，而使用孟鲁司特钠联合西地那非可以减少炎症活性物质、使肺平滑肌细胞松弛和肺动脉舒张，从而通畅呼吸道，改善呼吸功能，纠正缺氧和二氧化碳潴留，减少和控制呼吸衰竭和心力衰竭的发生，从而改善患者心肺功能、改善患者的生存质量。作者不选用口服抗组胺类药+西地那非作为试验，原因是口服抗组胺类药大多有嗜睡和倦怠感等副作用，嗜睡和倦怠感会致患者感到不适，从而有可能导致生活质量下降，故不选用抗组胺药，选用孟鲁司特钠可以减少合并用药或者合并用药的剂量（例如支气管扩张剂和吸入糖皮质激素）。本研究结果表明，三组治疗后PASP较治疗前均明显改善，6 min步行距离较治疗前明显增加（P＜0.01）；联合组较其他两组更为明显（P＜0.05）。综上所述，常规治疗+孟鲁司特钠联合西地那非比单用常规治疗以及常规治疗+单用西地那非更有效的治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压，更有效改善运动耐量以及提高患者生活质量，可作为一项常规治疗措施加以临床推广应用。

参考文献

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中图分类号：R563.3

文献标识码：B

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.03.009

收稿日期：（2016-02-17）