进展性缺血性脑卒中危险因素的临床研究

赵　阳，郑辑英

山西医科大学第二医院(太原 030001)，E-mail：836264988@qq.com



进展性缺血性脑卒中危险因素的临床研究

赵阳，郑辑英

山西医科大学第二医院(太原 030001)，E-mail：836264988@qq.com

摘要：目的分析引起缺血性脑卒中发生进展的危险因素。方法选择2013年12月—2014年12月在山西医科大学第二医院神经内科住院的缺血性脑卒中病人123例，其中进展性脑卒中34例，作为进展组；非进展脑卒中病人89例，作为非进展组。回顾性分析两组病人的既往史(糖尿病病史、高血压病病史、冠心病病史、脑卒中病史)和个人史(吸烟史、饮酒史)，生化指标(空腹血糖、D-二聚体、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、同型半胱氨酸、超敏C-反应蛋白、血尿酸)，颈动脉不稳定斑块等16个因素。对各相关因素进行单因素的χ2检验，对有统计学意义的因素作为自变量进行Logistic回归分析。结果进展组和非进展组之间的16个因素进行χ2检验，其中有统计学意义的因素有7个，分别是糖尿病病史、脑卒中病史、空腹血糖、D-二聚体、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、颈动脉不稳定斑块。以缺血性脑卒中是否发生进展为因变量，把上述有统计学意义的单因素作为自变量进行多因素的Logistic回归分析，经回归分析得出：空腹血糖、糖尿病病史、低密度脂蛋白胆固醇、颈部不稳定斑块、同型半胱氨酸有统计学意义，而D-二聚体、脑卒中病史无统计学意义。结论空腹血糖、糖尿病病史、低密度脂蛋白胆固醇升高、颈部不稳定斑块、同型半胱氨酸是引起缺血性脑卒中发生进展的主要危险因素。

关键词：进展性缺血性脑卒中；非进展性缺血性脑卒中；影响因素；χ2检验；Logistic回归分析

本课题回顾性研究以既往史(糖尿病、高血压病、冠心病、脑卒中病)和个人史(吸烟、饮酒)，生化指标(空腹血糖、血尿酸、D-二聚体、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C-反应蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、三酰甘油、同型半胱氨酸)，颈动脉不稳定斑块等16个因素作为观察指标，首先对上述的各相关因素进行单因素的χ2检验，把上述有统计学意义的因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析，找出引起缺血性脑卒中发生进展的危险因素，并分析它们所起的作用。

1资料与方法

1.1临床资料

1.1.1病例选择选择2013年12月—2014年12月在山西医科大学第二医院神经内科住院的缺血性脑卒中病人123例，其中进展性脑卒中病人的34例(男22例，女12例)，作为进展组，年龄50岁～88岁(69.62岁±10.32岁)；非进展脑卒中病人89例(男51例，女38例)，作为非进展组，年龄48岁～90岁(67.86岁±10.83岁)。

1.1.2诊断标准缺血性脑卒中病人在发病6 h至1周内神经功能缺损症状进行性加重或虽经临床积极治疗病情仍进行性恶化。神经功能进行性加重的评分标准：①欧洲进展性卒中研究组(EPSS European Progressing Stroke Group)制定的标准，斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)：评分在意识水平变化、上下肢运动变化、眼球运动变化中，出现一项>2分的加重和(或)言语功能变化>3分的加重或死亡[3]；②美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)，比基线水平增加2分或以上[4]。

1.1.3纳入及排除标准纳入标准：①符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中的诊断标准[5]；②经头颅核磁(MRI+WDI+MRA)检查证实；③本研究对进展性脑卒中的诊断采用EPSS制定标准，入院后一周每天对病人进行SSS评分，符合标准的病人分为进展组、不符合标准的为非进展组。排除标准：①入院时患有严重感染；②严重的心、肝、脾、肺、肾等重要脏器功能障碍性疾病；③脑出血病人；④发病超过24 h才就医者或病史不祥者；⑤合并严重的意识障碍或脑梗死继发脑渗血者；⑥有明显的出血倾向或患有易出血的疾病者，如消化道溃疡或血液系统疾病等；⑦明确为心源性栓塞者；⑧合并严重的精神疾病或痴呆；⑨合并有严重的全身消耗性疾病者，如肿瘤、艾滋病等。

1.2研究方法

1.2.1研究设计回顾性分析进展组和非进展组的相关危险因素

1.2.2危险因素的调查对所有入选病人的既往史和个人史以问卷的方式详细调查，如与病人无法有效的沟通，则采取与直系亲属协助咨询。调查项目：既往史(糖尿病病史、高血压病病史、冠心病病史、脑卒中病史)和个人史(吸烟史和饮酒史)。危险因素的定义：既往病史均为就诊于二级甲等医院及以上医院进行明确诊断的疾病。个人史：①吸烟史：每天吸烟≥5支，持续时间≥1年或已戒烟≤3个月。②饮酒史：每周饮酒量≥250 mL，持续时间≥1年或已戒酒≤3个月。

1.2.3标本采集及处理

1.2.3.1生化化验所有入选病例均于入院后的次日早晨空腹采集血液，病人取坐位，抽取肘静脉血，所有化验均由我院检验科统一抽取及化验，各项指标的正常值范围均采用国内常用标准。

1.2.3.2颈动脉斑块的检测所有病人均于入院后的48 h内在我院超声科行双侧颈动脉彩色多普勒超声检查，根据斑块所产生的回声反射可判断斑块的性质。根据超声的检测结果回报，将斑块的类型分为两种：①稳定斑块：表面平整、内膜完好、强回声斑块；②不稳定斑块：表面坑洼不平、内膜不平整、混合回声、低回声或无回声斑块。测得两组病人有颈动脉不稳定斑块者为阳性，无颈动脉不稳定斑块者为阴性。

1.2.4治疗方案所有病人均参照中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[5]给予相应诊治。入院后给予的口服药物：阿司匹林(德国拜耳公司生产)100 mg，每日1次。立普妥(美国辉瑞公司生产)20 mg，每晚1次。静脉输液治疗：长春西汀注射液(河南润鸿制药有限公司生产)30 mg加入250 mL生理盐水注射液，每日1次；奥拉西坦注射液(广东世信药业有限公司生产)4 g加入250 mL生理盐水注射液，每日1次；依达拉奉注射液(昆明积大制药股份有限公司生产)30 mg加入100 mL生理盐水注射液，每日2次。依据病人病情及一般情况，可给予吸氧、补充电解质、适当的调控血压、血糖，调节饮食及睡眠等其他对症支持治疗，且全未添加溶栓药物。

1.3统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，对上述16个因素进行对照分析，计数资料采用χ2检验。对有统计学意义的单因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组病人一般资料比较进展组病人糖尿病病史和脑卒中病史高于非进展组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组病人在高血压病病史、冠心病病史、吸烟史、饮酒史等的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　两组病人一般资料比较

2.2两组病人生化指标异常例数分布比较进展组病人空腹血糖、D-二聚体、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇多于非进展组，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组病人总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、超敏C-反应蛋白异常比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　两组病人生化指标异常例数分布比较　例

2.3两组病人颈动脉不稳定斑块情况比较两组病人颈动脉彩超结果，进展组14例，非进展组16例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4多因素回归分析有统计学意义的单因素进行多因素的以缺血性脑卒中是否进展为应变量的Logistic回归分析，结果显示：糖尿病病史、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇高、颈部不稳定斑块、高同型半胱氨酸有统计学意义，而D-二聚体、脑卒中病史无统计学意义。详见表3。

表3　多因素的Logistic回归分析

3讨论

进展性缺血性脑卒中是缺血性脑卒中的一个类型，其会导致病人的神经功能缺损症状进行性加重，并会增加脑卒中病人的病死率。Mauro等[6]研究证实PIS会使脑卒中的病死率增加4倍以上，是引起脑卒中病人死亡的独立危险因素。

本研究采用EPSS制定的进展性缺血性脑卒中的诊断标准，治疗方法依据2010年制定的中国急性缺血性卒中诊治指南[5]，以16个因素作为研究因素，首先对以上因素进行单因素的χ2检验，通过分析其中7个因素的差异有统计学意义(P<0.05 )，分别是糖尿病史、脑卒中病史、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、颈动脉不稳定斑块、空腹血糖、D-二聚体。而高血压病史、血尿酸、总胆固醇、冠心病病史、吸烟史、三酰甘油、饮酒史、高密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白等无统计学意义(P>0.05)。把上述有统计学意义的7个因素进行多因素Logistic回归分析。结果显示糖尿病病史、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇高、颈部不稳定斑块、同型半胱氨酸为进展性缺血性脑卒中的危险因素。

3.1低密度脂蛋白胆固醇目前认为低密度脂蛋白胆固醇引起缺血性脑卒中的形成及进展并且促进动脉粥样硬化及加重血液黏稠度，间接影响卒中的形成及进展，具有细胞毒性作用。LDL-C是一个“搬运工”，把肝脏合成的胆固醇转运到全身各组织，机体在正常情况下胆固醇会维持一个稳态，当LDL-C增多时，超过外周组织对胆固醇的需求，会造成胆固醇聚积，进而对机体造成危害。LDL-C增多后，其在血液中的浓度会增加，会造成胆固醇在血管堆积，加重血液黏稠度，影响血液循环，加重缺血脑组织的缺血缺氧，进而加重卒中症状；LDL-C促进动脉粥样硬化形成，主要通过被氧化修饰成氧化型LDL，被吞噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，构成动脉硬化斑块的脂质核心[7]，并发展成纤维斑块，经过炎症因子的作用，会出现溃疡、坏死或形成血栓，而引起脑卒中的形成或进展。程昭昭[8]研究并证实在动脉粥样硬化形成过程中，是一系列的慢性炎症反应，而LDL-C可能是这种慢性炎症过程中的基本要素。

3.2同型半胱氨酸同型半胱氨酸是蛋氨酸在体内代谢过程中生成的一种含琉基的氨基酸，是蛋白质生物合成过程中没被正常利用的一种氨基酸前体。其主要受年龄、环境、性别和种族等方面的影响，维持在(5～15) mmol/L[9]。同型半胱氨酸是缺血性脑卒中进展的重要危险因素[10]。王普清等[11]研究发现，在急性缺血性脑卒中病人中同型半胱氨酸增高者比正常者病情加重的危险性增加1.9倍，进一步证实高同型半胱氨酸与缺血性脑卒中的进展密切相关。其主要通过参与动脉粥样硬化及促进血栓的形成及影响侧支循环的建立等引起缺血性脑卒中的进展。可能机制为：①Hcy主要通过损伤血管内皮细胞、促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化、破坏凝血机制等方式促进粥样斑块及栓子的形成，诱导缺血性脑卒中的发生及发展；②高Hcy间接影响缺血后血管再生，影响侧支循环的建立，使缺血脑组织的供血代偿能力减弱[12]，加重缺血脑组织的缺血缺氧。

3.3糖尿病病史及空腹血糖缺血性脑卒中病人在急性期会出现血糖升高，其增高的原因可能为本身患有糖尿病且血糖控制不佳、脑卒中发生后自身的应激反应或医源性影响等因素。排除医源性等因素的影响，可通过检测病人糖化血红蛋白明确空腹血葡萄糖升高是应激反应还是糖尿病所引起。根据专家共识，糖尿病病人易继发脑卒中，是引起脑卒中发生的重要危险因素。有报道指出高血糖可导致缺血性脑卒中进展的风险较血糖正常者增加1.9倍[13]。本研究中，进展组34例病人中有糖尿病者11例，空腹血糖升高者13例；非进组89例病人中糖尿病病史者12例，空腹血糖升高者14例，并进一步经Logistic回归分析得出既往有糖尿病病史及空腹血糖升高是引起PIS的危险因素。但由于本研究样本量小，且未根据糖尿病病史的长短、糖尿病的类型、平素血糖控制情况、治疗药物及空腹血糖升高的具体数值等做进一步研究，因此糖尿病及空腹血糖升高在加重病人缺血性脑卒中病情的作用机制待进一步研究。

糖尿病及空腹血糖升高引起缺血性脑卒中病情发生进展的临床途径可能为以下几个方面：①糖尿病病人易并发血管病变，全身的微小血管最常受累，是造成糖尿病病人动脉粥样硬化的主要病因[14]，引起血液循环不良，使脑部微小血管出现狭窄和闭塞，不利于缺血半暗带侧支循环的建立，还会引起血管弹性降低，影响血管的舒缩功能，灌注降低，影响卒中进展；②长期的高血糖会造成血管内皮细胞功能损伤，加重缺血脑组织的损伤，致使卒中进展；③高血糖时葡萄糖可直接进入神经细胞，造成渗透性水肿，改变了神经电生理的传导，加重了神经细胞的进一步不可逆损伤，使脑卒中进展；④长期的高血糖会加速红细胞的老化，使其增多并聚集，引起聚集的破碎红细胞沉积，扩大梗死面积，加重脑水肿[15]，促使脑卒中进展。

有研究认为[16]，连续的血糖监测能评估出血糖值与缺血性脑卒中病人梗死体积的变化关系。2010年的中国急性缺血性脑卒中诊治指南[5]的推荐意见：急性缺血性脑卒中病人的血糖水平超过11.1 mmol/L时应给予皮下注射胰岛素治疗。2013年美国心脏协会/美国卒中协会发布的急性缺血性脑卒中早期治疗的新指南[17]中指出：急性脑卒中病人在发病24 h内血糖持续升高，则提示预后不良。因此，在缺血性脑卒中病人急性期出现血糖异常应密切检测其变化，及时采取对症支持处理，使血糖维持正常平稳。

3.4颈动脉不稳定斑块动脉粥样硬化斑块可以分为稳定斑块和不稳定斑块。何忆霞等[18]研究颈动脉斑块破裂伴发血栓形成是缺血性脑卒中进展的主要发病机制，而不稳定斑块易发生破裂，所以颈动脉不稳定斑块是引起缺血性脑卒中进展的主要危险因素。杨正伟[19]则进一步研究发现，颈动脉不稳定斑块使缺血性脑卒中发生进展的风险增加1.9倍。颈动脉不稳定斑块引起缺血性脑卒中发生进展的主要机制可能有：①不稳定斑块易出现破裂，形成的血栓随血液循环，易堵塞远端的脑部血管；②不稳定斑块在炎性反应的介导下，增加局部凝血活性，促使其破裂并迅速形成血栓，堵塞管腔，减少远端缺血脑组织的血液供应；③不稳定斑块破裂，使凝血因子直接暴露在血流中，促使血小板黏附到损伤的内皮细胞上，与纤维蛋白相结合，激活凝血系统形成血栓；④不稳定斑块会引颈动脉管腔狭窄，致使远端脑灌注压下降，易形成分水岭区梗死。本研究中，34例进展性缺血性脑卒中病人中有23例检测出颈动脉不稳定斑块，远高于非进展性缺血性脑卒中组89例中有33例病人检测出颈动脉不稳定斑块，并经Logistic回归进一步分析表明，颈动脉不稳定斑块是引起缺血性脑卒中发生进展的主要危险因素。随着现代检测技术的发展，可通过颈动脉彩超检测颈动脉斑块的情况，且其安全、无创，还能测量出颈动脉的发生狭窄程度[20]。因此在临床工作中发现急性缺血脑卒中病人颈动脉有不稳定性斑块，需积极处置，及时给予降脂稳定斑块治疗，并配合抗血小板聚集药物，减少缺血性脑卒中的进展，普通病人如发现颈动脉有不稳定斑块，也应积极治疗，以预防缺血性脑卒中的发生。

本研究表明，糖尿病病史、空腹血糖、同型半胱氨酸、颈动脉不稳定斑块、低密度脂蛋白胆固醇与缺血性脑卒中病情进展的发生密切相关，为其主要危险因素。因此，在急性缺血性脑卒中的早期考虑分析病人的相关危险因素，进行及时有效干预，能最大限度减少缺血性脑卒中的进展。目前对进展性缺血性脑卒中的认识及治疗较之前有很大的提高，但还需要进一步研究，如：血压、血糖的目标维持值、改善循环药物种类及剂量的添加等问题。

本研究有不足之处：①临床资料缺乏，对病人入院后血压具体控制情况不了解，缺少入院后血压因素对缺血性脑卒进展的影响；②部分病人影像资料丢失，缺乏梗死部位及面积等因素对缺血性脑卒中进展的研究；③本研究样本量少，所得出的结果可能会有偏倚。因此大样本，多因素，多临床部门合作制定合理的试验设计将进一步证实进展性缺血性脑卒中的危险因素。

参考文献：

[1]Birschel P，Ellul J，Barer D，et al.Progressing stroke awards an internationally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis，2004，17(23)：242-252.

[2]Petzold S，Kapellen T，Siekmeyer M，et al.Acute cerebral infarction and extra pontine myelinolysis in children with new onset type Ⅰ diabetes mellitus[J].Psdiatr Diabetes，2011，12(5)：513-517.

[3]Fong IW.Infections and their role in atherosclerotic vascular disease [J].J Am Dent Assoc，2002，133(Supp1)：7-13.

[4]Kaloesska E，Rosup E，Rosenbaum S，et al.Acute MRT changes in progressive ischemc is stroke[J].Eur Neurol，2008，59 (5)：229-236.

[5]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010 [J].中华神经科杂志，2010，2(43)：146-153.

[6]Mauro B，Gianni BB，Wolfgang S，et al.Progressive stroke，Lacunas and systan is blood pressure[J].Stroke，2002，33：2735-2736.

[7]中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(5)：392.

[8]程昭昭.急性脑出血的血肿扩大与血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的关系[D].合肥：安徽医科大学，2013.

[9]Ubink JB，Vermaak WJ，Delport R，et al．Effective homocysteine me-tabolism may protect south african blacks against coronary heart disease[J]．Am J Clin Nutr， 1995， 62(4)：802-808.

[10]彭英，王艺东，黄如训．脑梗死治疗学[M]． 北京：人民卫生出版社， 2010：76．

[11]王普清，罗韵文，张贵斌，等.进展性脑梗死危险因素Logistic回归分析[J].卒中与神经疾病，2007，14(6)；368-372.

[12] Yan TT，Li Q，Zhang XH，et al．Homocysteine impaired endothelial function through compromised vascular endothelial growth factor/Akt/endothelial nitric oxide synthase signalling[J]．Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37(11)：1071-1077.

[13]Henrik S J，Hirofumi U，Otto R，et al.Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression [J].Lancet，1994，344(8916)：156.

[14] 陈浩，王小祥，罗孝全.老年糖尿病患者合并脑梗死的临床分型[J].华西医学，2010，25：1798-1800.

[15] 周鹏霞．进展性缺血性脑卒中的危险因素分析[J]．中国医药科学，2011，1(24)：68-71.

[16] Baird TA，Parsons MW，Barber PA，et al.The influence of diabetes mellitus and hyperglycaemia on stroke incidence and outcome [J].Clin Neurosci，2002，9(6)： 618-620.

[17] Jauch EC，Saver JL，Admas HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association[J].Stroke，2013，44(3)：870-947.

[18]何忆霞，秦永文.不稳定斑块发生机制及影响因素[J].心血管病进展，2008，29(5)：685-687.

[19]杨正伟.进展性缺血性脑卒中的相关因素及预后分析[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15(8)：52-53.

[20]Meairs S，Hennerici M，Mohr JP.Ultrasonography.In：Mohr JP，Wolf PA，Grotta JC，MoskowitzMA，MaybergMR，von Kummer R，eds.Stroke： pathophysiology，diagnosis，and management.Sthed[J].Philadelphia：Elsevier，2011，134(6)：831-869.

(本文编辑薛妮)

根据统计显示：我国每年患脑卒中病人为200多万，其发病率达120～180/10万，其中中老年人多发，现幸存的脑卒中病人多达700多万，其中约75%的病人遗留不同程度的躯体功能丧失和/或认知及行为功能的减退，从而丧失劳动力或生活不能自理，给病人及家庭都带来沉重的心理及经济负担[1]。进展性缺血性脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS)是缺血性脑卒中的一种类型，约占全部脑卒中的1/4，是指在发病6 h至1周内神经功能缺损的症状进行性加重或虽经临床积极治疗病情仍进行性恶化的一种脑卒中。Petzold等[2]研究发现，进展性缺血性脑卒中病人症状呈进行性加重，且预后较差，增加了脑卒中的病死率和致残率。

中图分类号：R743R255

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．008

文章编号：1672-1349(2016)08-0820-05

(收稿日期：2015-07-25)