狼疮性肾炎合并自身免疫性甲状腺疾病的临床分析

2016-06-15董建华陈樱花陈独群刘正钊章海涛刘志红胡伟新

肾脏病与透析肾移植杂志 2016年6期

董建华陈樱花陈独群刘霞刘正钊章海涛刘志红胡伟新

董建华陈樱花陈独群刘霞刘正钊章海涛刘志红胡伟新

目的：分析狼疮性肾炎(LN)患者自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和甲状腺功能异常的临床特征，探讨其与LN临床和病理联系。方法：2012年～2016年经临床和肾活检病理明确诊断的新发LN 228例[女性187例、男性41例，中位年龄29岁(11～73岁)]。血清甲状腺自身抗体(ATA)包括甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，其中任何一种阳性定义为ATA阳性。甲状腺功能异常包括甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症(甲减)、亚临床甲减和低T3综合征。分析LN患者ATA阳性率、甲状腺功能异常和AITD的发生率，探讨其与LN临床和病理的联系。结果：228例LN患者中97例(42.5%)ATA阳性，其中TgAb、TPOAb、TRAb和TgAb+TPOAb+TRAb阳性率分别为34.2%、22.4%、28.5%和14.9%，LN患者女性TPOAb阳性率显著高于男性(25.7%vs7.3%，P<0.05)。167例(73.2%)患者甲状腺功能异常，其中甲减18例(7.9%)，亚甲减29例(12.7%)，甲亢5例(2.2%)和低T3综合征115例(50.4%)。AITD 26例(11.4%)，其中桥本甲状腺炎22例(9.6%)，弥漫性毒性甲状腺肿4例(1.8%)。ATA阳性组面部红斑、口腔溃疡、血白细胞减少和贫血发生率及抗C1q抗体、抗磷脂抗体阳性率显著高于ATA阴性组。甲减、亚甲减和低T3综合征组狼疮活动评分高于甲状腺功能正常组，亚甲减组尿蛋白定量高于低T3综合征组和甲状腺功能正常组。LN各病理类型间ATA阳性率、甲状腺功能异常和AITD发病率差异无统计学意义。结论：LN患者ATA阳性率与甲状腺功能异常的发生率高，ATA与系统性红斑狼疮临床表现及活动性相关，但与肾脏病理无明显相关性。

狼疮性肾炎甲状腺自身抗体自身免疫性甲状腺疾病甲状腺功能

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是一组最常见的器官特异性自身免疫性疾病，是由甲状腺自身抗体(ATA)导致的甲状腺功能损害，包括弥漫性毒性甲状腺肿(GD)、桥本甲状腺炎(HT)等[1]。AITD常合并系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等系统性自身免疫性疾病，有报道SLE患者AITD的发病率约为12%，ATA指标阳性率更高[2]。文献报道AITD本身可导致肾脏损害，以膜性肾病最为常见，但发病机制不清，推测可能与甲状腺相关抗原或ATA相关[3]。SLE合并ATA或AITD及甲状腺功能异常时对狼疮性肾炎(LN)的临床及病理有何影响，目前尚缺乏研究报道。本文回顾性分析LN患者ATA、AITD和甲状腺功能异常的临床特征，探讨其与LN临床和病理的联系。

对象和方法

研究对象选取2012年11月至2016年4月间在南京总医院肾脏病研究所住院并经肾活检诊断的新发LN患者228例。患者均符合1997年修订的美国风湿病学会(ARA)关于SLE的诊断标准[4]，存在肾脏损害临床表现，均行肾活检病理检查，未行甲泼尼龙冲击及其他免疫抑制剂(如环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等)治疗。除外合并糖尿病、其他自身免疫性疾病，确诊SLE之前患有甲状腺疾病或中枢性甲状腺功能减退，已行甲状腺手术或Ⅰ131治疗的患者。

临床及实验室指标患者的起病年龄，性别；器官损害，包括皮肤、关节炎、浆膜炎、血液系统、肾脏和神经系统损害。ANA、A-dsDNA、抗心磷脂抗体(ACL)、抗C1q抗体，补体，狼疮活动度评分(SLE-DAI)。三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)，及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和TSH受体抗体(TRAb)均采用电化学发光法检测。

相关定义及分组 LN肾脏病理类型参照2003年ISN/RPS的分型标准[5]。ATA阳性指任何一种ATA指标阳性，据此将LN患者分为ATA阳性组和ATA阴性组[6]。甲状腺功能异常分为甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症(甲减)、亚临床型甲减(亚甲减)和低T3综合征四组，诊断根据临床表现及血清T3、T4、FT3、FT4及TSH水平[7]。GD、HT的诊断均依据2008年中国甲状腺疾病诊疗指南[8]。

统计方法所有数据均采用IBM SPSS 20软件进行统计分析和处理。计量资料以均数±标准差表示；若计量资料服从正态分布，多组间比较采用单因素方差分析；若计量资料不服从正态分布，两组及多组间比较采用秩和检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结果

一般资料 228例LN患者中女性187例、男性41例，中位年龄29岁(11～73岁)。肾脏病理类型包括Ⅱ型18例、Ⅳ型100例、Ⅴ型47例、Ⅳ+Ⅴ型63例。

LN患者ATA、甲状腺功能及AITD 228例LN中97例(42.5%)ATA阳性，TgAb阳性78例(34.2%)，TPOAb阳性51例(22.4%)和TRAb阳性65例(28.5%)，其中TgAb、TPOAb和TRAb均阳性者34例(14.9%)。ATA阳性与年龄无关，女性LN患者TPOAb阳性率显著高于男性(25.7%vs7.3%，P=0.011)。167例LN患者伴甲状腺功能异常，包括甲减18例(7.9%)，亚甲减29例(12.7%)，甲亢5例(2.2%)和低T3综合征115例(50.4%)。女性LN患者甲状腺功能异常发生率显著高于男性(77.0%vs56.1%，P=0.006)。TgAb、TPOAb和TRAb阳性率在甲状腺功能各组间存在统计学差异，但任意两组间比较无意义(表1)。26例(11.4%)符合AITD，包括HT 22例(9.6%)和GD 4例(1.8%)。

表1 ATA与甲状腺功能的关系[n,(%)]

ATA：甲状腺自身抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；甲减：甲状腺功能减退症；亚甲减：亚临床型甲减；甲亢：甲状腺功能亢进症

ATA、甲状腺功能异常和AITD与LN临床表现的联系 ATA阳性组面部红斑、口腔溃疡、血白细胞减少和贫血发生率及抗C1q抗体、ACL阳性率均显著高于ATA阴性组(表2)，其中TgAb阳性者口腔溃疡、白细胞减少发生率均高于TgAb阴性者，TRAb阳性者颊部红斑、血白细胞减少发生率均高于TRAb阴性者，TgAb、TPOAb及TRAb阳性者ACL阳性率均高于ATA阴性者(表3)。AITD合并SLE较SLE患者ACL阳性率高(53.8%vs33.7%,P=0.044)。甲减、亚甲减、低T3综合征SLE-DAI均高于甲功正常组，甲减组血白蛋白低于亚甲减组、低T3组，亚甲减组尿蛋白定量高于低T3综合征、甲功正常组(表4)。

表2 ATA与SLE临床表现的关系

SLE：系统性红斑狼疮；ATA：甲状腺自身抗体；WBC：血白细胞计数；PLT：血小板；AKI：急性肾损伤； ANA：抗核抗体；A-dsDNA：抗双链DNA抗体；ACL：抗心磷脂抗体；SLE-DAI：狼疮活动度评分

表3 ATA与临床和免疫指标的关系[n,(%)]

ATA：甲状腺自身抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；WBC：血白细胞计数；ACL：抗心磷脂抗体

表4 甲状腺功能与SLE临床表现的关系

SLE：系统性红斑狼疮；ATA：甲状腺自身抗体；WBC：血白细胞；PLT：血小板；AKI：急性肾损伤；ANA：抗核抗体；A-dsDNA：抗双链DNA抗体；ACL：抗心磷脂抗体；SLE-DAI：狼疮活动度评分；*：正常组vs甲减组、亚甲减组、低T3组，P<0.05；◇：甲减组vs亚甲减组、低T3组，P<0.05；#：亚甲减组vs低T3组，P<0.05

LN各病理类型间ATA阳性率，甲状腺功能异常和AITD发病率差异无统计学意义(表5)。

表5 ATA、甲状腺功能和AITD与LN病理类型的关系[n,(%)]

ATA：甲状腺自身抗体；AITD：自身免疫性甲状腺疾病；LN：狼疮性肾炎；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；GD：弥漫性毒性甲状腺肿；HT：桥本甲状腺炎；甲减：甲状腺功能减退症；亚甲减：亚临床型甲减；甲亢：甲状腺功能亢进症

讨论

已有研究显示SLE患者ATA阳性率及AITD发生率明显高于普通人群，本研究重点分析了LN患者ATA、AITD及甲状腺功能异常的发生率，探讨其与LN临床和病理的联系。结果发现本组LN患者ATA阳性率、AITD和甲状腺功能异常发生率较高，且ATA与LN肾外损害有关，但与肾脏损害的临床和病理无明显相关性。

本研究LN患者ATA阳性率高达42.5%，TPOAb 和TgAb阳性率分别为22.4%和34.2%，而文献报道SLE患者TPOAb 和TgAb阳性率仅为15.4%和27.6%[9]。本组患者ATA阳性率明显升高，可能是由于本研究病例均为LN，且未接受免疫抑制剂治疗，而其他研究纳入的患者包括了无LN病例，且大多数患者接受过免疫抑制治疗，免疫抑制剂可降低ATA的产生。部分TPOAb、TgAb或TRAb阳性者在疾病随访过程中可转阴，若ATA持续阳性，则罹患AITD的可能性增加，而男性患者发展为甲状腺功能障碍可能性会更高，故SLE患者治疗初需常规检测ATA和甲状腺功能，并在随访中关注其变化。

AITD及其表现形式与ATA种类有关；在GD中TRAb阳性>95%，而TgAb或TPOAb与 HT相关[10]。SLE发生甲状腺功能异常并不少见，较早的一些研究报道SLE患者甲亢患病率高[11-13]，而新近的一些研究报道甲减、亚甲减患病率更高[14-16]。一项病例对照研究发现[7]，同一地区(碘摄入相同)，在矫正年龄和性别后，SLE患者亚甲减、甲减、甲亢的发病率(16.9%、5.9%、1.5%)均高于健康对照组(4.2%、0、0)。本研究中73.2%SLE存在甲状腺功能异常，其中亚临床甲减(12.7%)、临床甲减(7.9%)、甲亢(2.2%)的发生率与其相近，故LN患者甲状腺功能异常以亚临床、甲减常见，甲亢少见。有研究报道129例SLE，低T3综合征发生率为47.8%[7]，与本研究相近(50.2%)。LN易出现低T3综合征，可能因T3、T4从尿中排出，T4脱碘酶活性下降，致T3明显下降；同时因ATA致甲状腺滤泡功能受损，致甲状腺激素合成减少。我们未发现低T3综合征患者与甲状腺功能正常者在尿蛋白程度、血白蛋白水平存在关联。

本研究中LN患者AITD发病率为11.4%。AITD与LN共存，可能与两者具有共同的发病机制有关，都有易感基因5q14.3-q15[17]和HLA-B8和DR3高表达[18]。甲状腺本身亦是SLE全身器官损害的一部分，而TgAb、TPOAb和TRAb可能损害甲状腺滤泡细胞，引起甲状腺功能障碍[19]。少部分SLE病初可表现为甲亢，后逐渐演变为甲减，部分患者在病程中伴随低T3综合征；但大部分SLE发病时甲状腺功能异常表现为甲减或亚甲减。本文AITD中少部分为甲亢，需监测是否发展为甲减。从发病时间看，绝大多数为先SLE后甲状腺功能异常，少数两者同时发生或先甲状腺功能异常后SLE[20]。部分SLE患者甲状腺功能正常，仅有ATA阳性，但可能已存在潜在的甲状腺损伤，随着病情的进展，可能会逐渐表现出甲状腺功能异常。SLE病情进展或活动，以及治疗对疾病的作用，SLE伴发的甲状腺功能异常可发生动态变化。治疗SLE时需监测甲状腺功能的变化，而治疗SLE也能起到兼治甲状腺功能异常的作用。甲状腺激素免疫调节环路为内分泌免疫调节网络中的一个重要环节，它会反过来影响SLE的发生和发展。

有报道，ATA与SLE血清特异性抗体，如A-dsDNA、抗Sm抗体和核糖核蛋白相关[10]。本研究发现，ATA与ACL、抗C1q抗体阳性率有关，TgAb、TPOAb及TRAb阳性者ACL阳性率均高于其阴性者，AITD患者ACL阳性率(53.8%)明显增高。Paggi等[21]发现31例AITD中17例(54.8%)ACL阳性；但也有研究发现AITD与ACL无相关性[22]；以上病例均未发生抗磷脂抗体综合征。本组ATA阳性的SLE患者ACL高阳性率(43.3%)仍然应该得到重视，尤其是女性患者应监测抗磷脂抗体，警惕流产、血栓的发生，可进一步展开研究ATA与抗磷脂抗体的病理生理关系。我们观察到，ATA与皮肤损害(面部红斑、口腔溃疡)、血液系统损害(血白细胞减少、贫血)有关，并且面部红斑与TRAb、口腔溃疡与TgAb、血白细胞减少与TgAb、TRAb相关。SLE活动性与甲状腺功能异常有无相关性仍存在争议[23]。当SLE严重活动时，影响下丘脑-垂体-甲状腺素轴调控，T3水平下降，其与疾病的严重程度与持续时间成正比[7]。本研究也发现甲减、亚甲减、低T3综合征较甲状腺功能正常者SLE-DAI高，但ATA与SLE活动性无相关性。我们知道AITD相关性肾病时肾小球基膜或系膜区可见ATA沉积，会表现为膜性肾病或系膜增生病变，所以我们思考ATA与肾脏损害有无相关性，ATA是否与LN-V型病变有关，但研究结果显示除亚临床甲减患者尿蛋白定量高于低T3综合征和甲状腺功能正常组外，ATA、AITD与肾脏损害及肾脏病理改变均无明显相关性。

小结：LN患者ATA阳性率与甲状腺功能异常的发生率高，ATA与SLE临床表现及活动性相关，但与肾脏病理无明显相关性，临床需常规检测并在随访中定期监测甲状腺功能及抗体。

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(本文编辑律舟凡心)

Analysis of autoimmune thyroid diseases in lupus nephritis patients

DONG Jianhua,CHEN Yinghua,CHEN Duqun,LIU Xia,LIU Zhengzhao,ZHANG Haitao,LIU Zhihong,HU Weixin

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

HU Weixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To analyze the clinical manifestation of anti-thyroid antibodies (ATA), thyroid function and autoimmune thyroid diseases (AITD) in lupus nephritis (LN), the clinical and histological feature between AITD and LN. Methodology：Two hundred and twenty eight patients diagnosed LN by renal biopsy from 2012 to 2016, including 41 male and 187 female with the average age of 29 (11-73), were enrolled in this study. ATA included thyroglobulin antibody (TgAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb) and thyrotrophin receptor antibody (TRAb), in which any of the ATA positive was defined as ATA positive. Thyroid dysfunction was classified as hyperthyroidism, hypothyroidism and low T3 syndrome. Results：97 of 228 (42.5%) patients showed ATA positive, the positive rates of TgAb, TPOAb and TRAb were 34.2%, 22.4% and 28.5% respectively, among which 14.9% were triple positive ATA. TPOAb was more common in females than that in males (25.7%vs7.3%，P<0.05). 167 cases showed thyroid dysfunction, including 18 (7.9%) hypothyroidism, 29 (12.7%) subclinical hypothyroidism, 5 (2.2%) hyperthyroidism and 115 (50.4%) low T3 syndrome. 26 patients had AITD, among them, 22 were Hashimoto’s thyroiditis, and 4 were Graves-disease. The incidence of malar rash, oral ulcer, leukopenia anemia, positive of anti-C1q antibody and antiphospholipid antibody were much higher in ATA positive group than that in ATA negative group. SLE disease activity index was much higher in patients with hypothyroidism, subclinical hypothyroidism and low T3 syndrome than in patients with normal thyroid function. Urine protein was higher in subclinical hypothyroidism group than low T3 syndrome and normal thyroid function groups. No significant differences were found in ATA positive rates, the incidence of thyroid dysfunction and AITD among different LN histological classes. Conclusion：Patients with LN showed higher prevalence of ATA and thyroid dysfunction, ATA was associated with SLE activity and clinical manifestations, but had no significant correlation with renal histology.

lupus nephritis autoimmune thyroid diseases anti-thyroid antibodies thyroid function

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.005

国家自然科学基金(81470042)，国家科技支撑计划(2015BAI12B05)，第一批国家临床重点专科项目(2014ZDZK001)，江苏省创新能力建设专项(BM2015004)

南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

胡伟新(E-mail:huwx@vip.163.com)

2016-09-11