慢性肾脏病患者降压治疗的挑战与新进展

安 玉 梁 菊 综述 刘志红 审校

·医学继续教育·

慢性肾脏病患者降压治疗的挑战与新进展

安 玉 梁 菊 综述 刘志红 审校

高血压是慢性肾脏病的常见临床表现，也是肾脏疾病进展的主要危险因素。慢性肾脏病患者往往存在动脉硬化、自主神经功能紊乱、容量负荷过重等因素，或合并应用干扰降压疗效的药物，从而导致难治性高血压的患病率增加。新近发表的收缩压干预试验为强化降压治疗后心血管获益提供了新的循证医学证据，但其在肾脏远期预后中的作用并不明确。不同降压治疗策略对慢性肾脏病患者预后的影响尚需更多大样本、长期随访的临床试验进一步确定。

慢性肾脏病 高血压 难治性高血压 收缩压干预试验

高血压是慢性肾脏病(CKD)的常见临床表现，也是引起终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。随着社会人口老龄化、肥胖和2型糖尿病发病率的增加，全球罹患高血压的人数持续增长。除ESRD外，血压升高也是冠心病、失代偿性心功能不全、卒中、认知功能障碍的危险因素，严重影响CKD患者的预后[1]。目前临床各个高血压指南对CKD患者的血压控制目标意见并不一致，但总体均较以往趋于保守。最近发表的临床试验结果为强化降压治疗后心血管获益提供了新的循证医学证据，但其对肾脏的远期预后影响并不明确。本文就CKD患者的高血压控制情况作一综述。

高血压：严峻的挑战

数据表明，高血压是全球疾病负担和死亡的主要疾病[2]。预计2000年～2025年世界各地区罹患高血压的人数将会持续增长，这不仅与全球人口数量的增加及人口老龄化有关，也说明全球大多数地区的人群血压随年龄增长而增加[3]。最近一项纳入500 223例成人(年龄35～74岁，平均年龄52岁)的大型前瞻性队列研究结果显示，我国35岁以上成年人高血压的发生率约32.5%，其中仅4.2%的高血压患者血压控制达标(即收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg)[4]。血压控制不达标与心血管死亡率相关，可导致年龄在35～59岁，60～69岁及70～79岁的患者心血管死亡的风险分别增加4.1倍、2.6倍和1.9倍。心血管疾病死亡率约有1/3是由于血压控制不达标引起的，由此估计2010年我国约有75万例患者死于血压控制不达标[4]。

高血压的发生是环境和遗传因素共同作用的结果，约有30%的血压差异源自基因因素，生活方式(如盐、热量及酒精的过度摄入)也影响了高血压的发生与发展[5]。大多数指南推荐40岁以下的高血压患者需排除继发性高血压的可能，而CKD是继发性高血压的常见病因。文献报道在CKD患者中，高血压的发生率>60%，合并慢性肾功能不全的患者，高血压的发生率高达85.7%[6]。血压升高是CKD进展的主要危险因素。全球范围内维持性透析的患者数量不断增长也与人口老龄化及糖尿病、高血压的发病率增加有关[7]。在我国高血压约占所有ESRD患者原发病因的10.5%[8]。

CKD与难治性高血压

难治性高血压的定义与评估 难治性高血压是指尽管坚持联用至少3种最佳剂量的降压药，且其中之一为与肾功能水平相适应的利尿剂，但血压仍高于目标水平(收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg)。显性难治性高血压则是指患者联用至少3种降压药后血压未获控制，或者无论血压水平如何需至少联用4种降压药[9]。

准确地测量血压对高血压的诊断和评估至关重要。据统计白大衣高血压的发生率高达25%，在临床血压控制良好的患者中，隐匿性未控制高血压(即医院测量血压正常，家庭测量血压异常)的发生率>30%。后者多数是由于夜间血压控制不佳所致，其导致的心血管疾病风险是传统高血压的2～3倍[5]。因此对于血压控制不佳的患者，有必要进行动态血压监测排除潜在因素干扰。

CKD与难治性高血压的关系 CKD人群难治性高血压的患病率高于无CKD人群。据报道在接受抗高血压治疗的患者中，显性难治性高血压的患病率为12.4%～14.3%，其中无CKD患者难治性高血压的患病率为12%～12.9%，而CKD人群则为20.4%～24.7%[10-12]。且难治性高血压的患病率随着肾功能的减退和蛋白尿的加重而升高[11]。CKD可能通过以下因素导致难治性高血压。

动脉硬化与自主神经功能障碍 CKD患者中，无论是传统心血管危险因素(如糖尿病、高血压、血脂异常)还是非传统的心血管危险因素(氧化应激、慢性微炎症状态、贫血、矿物质与骨代谢异常等)发生率均升高。长期暴露于此种环境会导致动脉结构和功能的变化，出现血管重建和动脉硬化。这种“加速的血管老化”可出现于CKD早期，且在CKD晚期的患者更为显著，表现为动脉硬化的加速、动脉壁僵硬及血管内皮细胞功能障碍[13]。动脉壁僵硬可导致压力感受器的敏感度下降，心脏、血管和肾脏交感神经活性升高，促使血压升高。此外，压力感受器敏感度下降引发不当血管收缩效应还可导致频繁的体位性低血压和循环不稳定，增加降压治疗的难度[14-15]。

容量负荷过重 由于肾小球滤过率(GFR)下降、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化及潜在的心血管疾病等因素，CKD患者易出现水钠潴留、容量超负荷而导致血压升高。研究表明CKD 3～5期的患者仅48%容量控制满意，约20%的患者存在亚临床的容量过度负荷，同时约20%的患者存在较明显的容量过度负荷[16]。大多数CKD患者具有盐敏感性，对钠摄入增加表现为血压升高[17]。对此类患者可通过减少膳食中钠的摄入、适度选用利尿剂来减轻容量负荷、控制血压。

药物因素干扰或治疗不当 CKD患者可能需要使用糖皮质激素等来治疗原发病，或需要使用促红细胞生成素纠正贫血。非类固醇类抗炎药物或口服避孕药也具有潜在的升压效应[18]。这些因素均会干扰CKD患者血压的控制。此外，CKD患者应根据肾功能情况选择与GFR相适应的降压药的类型和剂量。随着肾功能的减退，发生高钾血症、急性肾损伤等副作用的风险增加，血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的使用受到限制。利尿剂的剂量和用药频率亦需根据肾功能的情况进行调整，当GFR≥30 ml/(min·1.73m2)时选用噻嗪类利尿剂，当GFR<30 ml/(min·1.73m2)时选用袢利尿剂。对难治性高血压患者，需增加利尿剂剂量或用药频率，同时密切监测肾功能、电解质及容量状态。

患者依从性差 CKD患者常存在多种合并症、并发症，常需多重用药，每日用药数量庞大、种类复杂，药物相关毒副作用、高额医疗花费及对降压治疗收益的宣教不足都会导致患者的依从性差[19]。现有证据表明，两种降压药物复方制剂的疗效优于单药或单药联合方案，且比单药联合方案更为经济，预防心血管事件的效果也优于单药治疗的初始方案。因此可通过使用复方制剂简化用药方案，提高患者用药的依从性[5]。

CKD患者的血压控制目标

CKD患者降压治疗的目的在于降低血压相关心血管疾病风险，并延缓肾脏疾病的进展。以往指南推荐合并CKD的高血压患者血压应控制在130/80 mmHg以内[1，20]，但由于缺乏涉及此类患者的可靠的临床研究，新的指南对合并CKD的高血压患者设定的血压控制目标均较以往更为保守(表1)。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)建议CKD无蛋白尿的患者血压应控制在≤140/90 mmHg，有白蛋白尿或蛋白尿的患者则应控制在≤130/80 mmHg[21]。收缩压升高是CKD患者高血压最常见的表现，也是CKD发生和进展的独立风险因素。收缩压>140 mmHg时，患CKD的风险升高，但最高风险却出现在收缩压≥150 mmHg时[22]。而将收缩压控制在≤140 mmHg或更低水平对肾脏的远期获益尚缺乏大型的、高质量的临床试验证据的支持。

表1 不同指南慢性肾脏病(CKD)患者的目标血压

新的循证医学证据

最近在柳叶刀上发表的收缩压干预试验(the Systolic Blood Pressure Intervention Trial， SPRINT研究)为高血压控制靶目标提供了新的循证医学证据[26]。该项研究共纳入9 361例50岁以上(平均年龄67.9岁)、存在心血管事件危险因素的非糖尿病患者，随机分为标准降压组(收缩压降至<140 mmHg)和强化降压组(收缩压降至<120 mmHg)，比较其致死性和非致死性心血管事件、全因死亡率及肾脏预后的差异[27]。

强化降压对心血管及死亡率的影响 SPRINT研究结果显示，经过平均3.26年的随访，与标准降压组相比，强化降压组发生致死性和非致死性心血管事件的风险降低25%(P<0.001)，发生全因死亡率的风险降低27%(P=0.003)。亚组分析结果显示这种获益在不同的亚组(包括无论既往有无CKD病史、有无心血管疾病病史、年龄是否≥75岁、不同性别、不同种族等)均成立[26]。这与之前的控制糖尿病心血管风险行动(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD研究)结果并不一致。在ACCORD研究中，通过对4 733例平均年龄为62.2岁的2型糖尿病患者进行平均随访4.7年的观察发现，尽管与标准降压组相比，强化降压组发生致死性和非致死性心血管事件的风险降低了12%，但差异并不具有统计学意义(P=0.20)，这可能和该项研究的样本量较小，且纳入的均为糖尿病患者，两组之间降糖和降脂治疗策略存在差异，影响了心血管疾病的预后[28]。此外，ACORD研究的后续分析表明，对均采用标准降糖治疗方案(糖化血红蛋白>7.0%且<7.9%)的人群而言，强化降压组较标准降压组发生主要心血管事件的风险同样降低了26%(P<0.05)，相比之下，对均采用强化降糖治疗方案(糖化血红蛋白<6.0%)的患者，强化降压治疗则并未提供额外的获益[29]。

强化降压的风险 SPRINT研究和ACCORD研究均观察到强化降压组发生不良反应的风险增加。在ACCORD研究中，强化降压组较标准降压组发生严重不良事件的比例增加(3.3%vs1.27%，P<0.001)，其中低血压、心动过缓或心律失常、高钾血症等发生率均升高[28]。在SPRINT研究中，强化降压组发生低血压、晕厥、心电图异常、体位性低血压及电解质紊乱(血钠<130或>150 mmol/L、血钾<3.0 mmol/L)的比例均升高[26]。提示临床医师需对患者的耐受性进行充分评估并应在降压治疗的过程中加强对不良反应的监测。

强化降压对肾脏的影响 关于不同降压治疗策略对肾脏的影响方面，ACCORD研究观察到强化降压组出现血清肌酐升高(男性>1.5 mg/dl，女性>1.3 mg/dl)和eGFR下降[<30 ml/(min·1.73m2)]的比例均较标准降压组升高，而蛋白尿的发生率则降低[28]。在SPRINT研究中，强化降压组发生急性肾损伤或急性肾功能不全的比例显著增加，但对于CKD患者，两组之间发生肾脏终点事件(包括eGFR下降≥50%、维持性透析或肾移植)及新发白蛋白尿的比例则并无差异[26]。由于该研究纳入的CKD患者样本量较小(共2 646例)，随访时间相对较短，发生肾脏终点事件的例数有限。因此，有关强化降压治疗对肾脏的远期预后影响，尚需更多大样本并长期随访的队列研究进一步确认。

小结：CKD患者高血压发生率高，尤其是难治性高血压的比例更高，可能与CKD患者的动脉硬化及自主神经功能障碍、容量负荷过重等有关。现有的降压治疗指南对CKD患者降压治疗的靶目标并不一致，但总体较以往趋于保守。最近SPRINT研究对强化降压的心血管获益提供了新的循证医学依据，但其不良反应发生率较高，且在肾脏远期预后中的作用并不明确。不同降压治疗策略对CKD患者预后的影响尚需更多大样本并长期随访的临床试验进一步确定。

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(本文编辑 凡 心 律 舟)

Management of hypertension in patients with chronic kidney disease

AN Yu,LIANG Ju,LIU Zhihong

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jingling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

hypertension is a common clinical manifestation of chronic kidney disease, as well as a major risk factor for the progression of renal disease. Chronic kidney disease is associated with premature vascular aging, autonomic dysfunction and subclinical volume overload. The concommittent use of other agents that interfere with antihypertensive treatment is also very common in these patients, leading to an increased prevalence of resistant hypertension. Recently the Systolic Blood Pressure Intervention Trial provided new evidence of benefits of intensive hypertension control in cardiovascular disease. However, the effects of the lower blood pressure on the long-term renal outcome remain unclear. The optimal target blood pressure to reduce hypertension-related adverse in chronic kidney disease needs to be further explored in more large, and definitive clinical trials.

chronic kidney disease hypertension resistant hypertension the systolic blood pressure intervention trial

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.010

国家科技支撑计划课题(2015BAI12B05)，第一批国家临床重点专科项目(2014ZDZK001)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-06-01