糖尿病肾病患者血清生长分化因子-15水平及相关性分析*

河北北方学院附属第一医院 (张家口075000)

许峥嵘　卫志锋　武艳丽△　胡丽梅　张秋子



糖尿病肾病患者血清生长分化因子-15水平及相关性分析*

河北北方学院附属第一医院 (张家口075000)

许峥嵘卫志锋武艳丽△胡丽梅张秋子

摘要目的：探讨糖尿病肾病(DN)患者血清生长分化因子-15(GDF-15)的表达水平以及两者的相关性分析。方法：采用ELISA法测不同分期糖尿病肾病患者和健康对照组血清GDF-15浓度，分析其与糖尿病肾病的相关性。结果：各个分期糖尿病肾病患者GDF-15水平显著高于健康人群(P<0.05)，并且随糖尿病肾病分期增加而递增。相关分析显示GDF-15与尿白蛋白mAlb呈正相关，与肾小球滤过率eGFR呈负相关。多重线性逐步回归分析结果显示GDF-15与糖尿病肾病存在直接关联。结论：GDF-15对糖尿病肾病的诊断、治疗、预后具有重要临床意义。

主题词糖尿病肾病生长分化因子15

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是常见的糖尿病慢性并发症，目前，临床常通过测定尿白蛋白mAlb来检测DN肾损害程度。血清生长分化因子-15(Growth differentiation factor-15,GDF-15)属于转化生长因子-β超家族，是存在于多种器官组织中的细胞因子，主要参与组织器官生长、分化等调节过程[1，2]。近几年研究发现，糖尿病肾病患者血清中GDF-15明显高于健康正常人，提示GDF-15与糖尿病肾病可能存在关联[3]。本研究目的在于探讨糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)患者血清生长分化因子-15(Growth differentiation factor-15,GDF-15)的表达水平以及两者的相关性分析,报道如下。

资料与方法

1一般资料入选患者为我院2010年1月至2014年12月住院治疗的400例糖尿病肾病患者以及体检中心健康对照组100例，糖尿病肾病诊断依据[4]：①糖尿病史3年以上；②出现蛋白尿；③糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病患者中男230例，女170例，年龄35～76岁，平均年龄54.3±3.4岁，根据Mogensen分期标准进行分组：①A组mAlb<30 mg/24 h为尿白蛋白正常糖尿病肾病组，共145例，男82例，女63例；②B组30 mg/24 h≤mAlb<300 mg/24 h为微量尿白蛋白糖尿病肾病组，共137例，男74例，女63例；③C组mAlb≥300 mg/24 h为大量尿白蛋白糖尿病肾病组，共118组，男74例，女44例。各组的年龄及有关临床资料差异比较均无统计学意义(P<0.05),具有可比性。

2检测方法所有研究对象均进行血压测量，并进行空腹静脉采血，测肝功能、肾功能、糖化血红蛋白(HbA1C)和超敏C反应蛋白(hsCRP)、血脂和GDF-15,另外取24h尿添加防腐剂二甲苯，进行24h mAlb定量检测。采用ELISA法测定血清GDF-15水平，仪器为全自动酶标仪，试剂盒由卡迈舒(上海)生物公司提供，其他指标均为本院检验科所测定。男性肾小球滤过率(eGFR)=(140-年龄)×体重(kg)×88.4/[72×肌酐(mmol/L)]，女性eGFR=(140-年龄)×体重(kg)×88.5/[72×肌酐(mmol/L)]。

结果

1各组生化指标的比较3组糖尿病肾病患者SBP、FPG、HbA1C、ALT、AST、HDL、CHOL水平对比差异无显著意义 (P>0.05)，疾病组与对照组相比差异显著，尤其是C组的指标与对照组存在明显差异。BUN、sCr、GDF-15均随糖尿病肾病分期增加而显著递增，并超出正常范围，见表1。

表1　各研究对象组生化指标与GDF-15水平

注：与对照组对比,*P<0.05;与A组对比,#P<0.05

2各组mAlb的比较

A组mAlb为9.3±2.2mg/24 h，B组mAlb为152.8±22.6mg/24 h，C组mAlb为2034.8±212.9mg/24 h，对照组mAlb为1.4±0.6mg/24 h，不同研究对象组mAlb水平差异明显，其中A组与健康对照组对比差异较小，而B组和C组则显著高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

3GDF-15与mAlb、eGFR的相关分析GDF-15浓度随mAlb的增加而递增，两者呈正相关(R1=0.9887)。GDF-15浓度随eGFR的增加而递减，两者呈负相关(R2=-0.971)。

4多重线性回归分析以所有研究对象的mAlb为因变量，将SBP、FPG、HbA1C、BUN、Alb、CHOL、LDL、eGFR等影响mAlb的经典检测指标和GDF-15作为自变量，进行多重线性回归分析，得出Alb和GDF-15形成回归方程，方程为mAlb=3864.354-132.534Alb + 0.362GDF-15,见表2。

表2　以mAlb为自变量作多重线性回归分析

讨论

生长分化因子-15(GDF-15)是转化生长因子β中的一个分支，正常情况下，前列腺和胎盘中可出现高表达GDF-15，其它器官组织中一般微表达[5]。目前有研究发现，血糖升高时血清GDF-15浓度有明显升高，说明GDF-15可能与以高血糖为临床表现的疾病存在某些关联[6，7]。高血糖不仅影响粒细胞的正常功能进而损伤免疫系统，同时也会加重细胞糖负荷，使糖酵解和氧化酶产物异常增多产生细胞毒性作用[8]。据相关研究表明，2型糖尿病肾病的发生机制主要为炎症反应[9]，而GDF-15作为巨噬细胞抑制因子具有抗炎的作用，因此与糖尿病肾病存在潜在的关联。

尿蛋白是糖尿病肾病的主要临床表现，因此检测mAlb是诊断糖尿病肾病的重要指标。正常健康人的尿液中一般不会出现mAlb，或者仅能检测到微量mAlb。本研究实验分组则根据临床mAlb进行糖尿病肾病分期，A组与健康对照组mAlb水平对比差异较小，而B组和C组随着分期增加而显著升高，差异有统计学意义。对GDF-15与mAlb进行相关分析结果显示，GDF-15水平随mAlb升高而升高，差异具有统计学意义，两者呈正相关。提示GDF-15与mAlb有密切关系。

糖尿病肾病的另一主要临床特征为肾功能损伤[10]，本研究中通过比较GDF-15与肾功能指标的相关性研究进行分析。其中肾小球滤过率eGFR是常见的肾功能指标，正常成人eGFR为125ml/min左右，临床常通过测定eGFR分析机体肾功能状态。从本研究数据可得，A组研究对象的eGFR水平属于正常范围，而随着糖尿病肾病分期的增加，eGFR水平显著性降低，说明糖尿病肾病患者的肾小球滤过功能可能出现明显损伤。通过对GDF-15和eGFR的相关性分析结果得，GDF-15随着eGFR的下降而升高，两者呈负相关。而将GDF-15与糖尿病肾病经典危险因素指标进行多重线性回归分析显示GDF-15与糖尿病肾病存在明显关联，属于主要危险因素。因此在临床上可以通过对高危患者GDF-15的测定对糖尿病肾病的诊断、治疗和预后提供依据。

综上所述，糖尿病肾病患者血清中的GDF-15水平显著高于健康正常人，且与糖尿病肾病常用指标mAlb和eGFR具有很高相关性，因此，GDF-15对于糖尿病肾病的诊断、治疗和预后具有重要的临床价值。

参考文献

[1] 郭慧欣,吴小荣,李海滨,等.糖尿病肾病早期诊断与治疗探究[J].陕西医学杂志,2014,43(11):1560-1561.

[2] Tsun JG, Yung S, Chau MK,etal.Cellular Cholesterol Transport Proteins in Diabetic Nephropathy[J]．Plos One,2014,9(9):105787.

[3] Ronzoni L, Sonzogni L, Duca L,etal.GrowthDifferentiationFactor15expression and regulation during erythroiddifferentiationin non-transfusion dependent thalassemia[J].Blood Cells Molecules And Diseases,2015,54(1):26-28.

[4] Simonson MS, Tiktin M, Debanne SM,etal.The renal transcriptome of db/db mice identifies putative urinary biomarker proteins in patients with type 2 diabetes: a pilot study[J].American Journal Of Physiology Renal Physiology,2012,302(7):F820-F829.

[5] 周健,庞璨,包玉倩,等.糖化血红蛋白诊断糖尿病的关键问题:诊断切点及与糖尿病筛查和预防[J].中华糖尿病杂志,2014,6(12):845-848.

[6] 胡伟,胡孝彬,陈江,等.2型糖尿病肾病患者血清同型半胱氨酸、脂蛋白(α)和胱抑素C测定结果分析[J].海南医学,2014,25(20):3009-3011.

[7] Pandey V, Chaube B, Bhat MK.HyperglycemiaRegulates MDR-1, Drug Accumulation and ROS Levels Causing IncreasedToxicityof Carboplatin and 5-Fluorouracil in MCF-7 Cells[J].J Cell Biochem,2011,112(10):2942-2952.

[8] Campos C.ChronicHyperglycemiaand GlucoseToxicity: Pathology and Clinical Sequelae[J]．Postgraduate Medicine,2012,124(6):90-97.

[9] Lim AK, Tesch GH. Inflammation inDiabeticNephropathy[J]．Mediators Of Infalmmation,2012:146154 .

[10] Wada J, Makino H.Inflammation and the pathogenesis of diabeticnephropathy[J]．Clinical Science,2013,124(3-4):139-152.

(收稿：2015-11-11)

【中图分类号】R587.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.008

*河北省张家口市科技攻关项目(1321100D)

△天津市第二医院内分泌科