原发性高血压病人血管内皮功能障碍的危险因素分析

裴静静，沈小梅

1.山西医科大学第一临床医学院(太原 030001)；2.山西医科大学第一医院



原发性高血压病人血管内皮功能障碍的危险因素分析

裴静静1，沈小梅2

1.山西医科大学第一临床医学院(太原 030001)；2.山西医科大学第一医院

摘要：目的探讨影响原发性高血压病人血管内皮功能的危险因素，为动脉粥样硬化性心血管疾病的预防提供依据。方法选取2014 年8月—2015年10月住院的原发性高血压病人496例，应用高分辨率超声对肱动脉进行扫描，测定肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)，按FMD值大小将研究对象分为3组，对心血管危险因素和代谢因素先进行单因素分析，再行多重线性回归分析对各因素进行相关分析。结果单因素分析结果：高血压病史、降压药物服用史、吸烟、年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、纤维蛋白原，不同FMD组间比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.001)。多重线性回归分析结果：吸烟、年龄、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、空腹血糖、血同型半胱氨酸与原发性高血压病人血管内皮功能障碍存在独立相关性(P<0.05)。结论吸烟、收缩压、年龄、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、空腹血糖、血同型半胱氨酸是原发性高血压病人血管内皮功能障碍的独立危险因素，临床上应对这些危险因素进行早期干预，以达到预防和减缓原发性高血压病人动脉粥样硬化发生发展的目的。

关键词：原发性高血压；血管内皮功能；影响因素；相关分析；心血管危险因素

血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化最早期的病理生理改变，在动脉粥样硬化及其并发症的发生发展中占有重要地位[1]。研究表明血管内皮功能障碍对原发性高血压(EH)病人未来心血管事件的发生具有一定的预测价值，通过干预手段改善血管内皮功能可以降低EH病人未来心血管风险[2]。肱动脉内皮依赖性血管舒张(FMD)是目前评估血管内皮功能的主要手段，被列入多国指南[3]。许多心血管危险因素及代谢因素是动脉粥样硬化的危险因素，然其致动脉粥样硬化的机制是否与血管内皮功能障碍有关尚不明确。本研究基于FMD检测技术探讨几种心血管危险因素及代谢因素与EH病人血管内皮功能障碍的关系，对明确各种因素在EH病人血管内皮损伤中的作用及预测EH病人未来心血管风险有重要意义。

1资料与方法

1.1研究对象2014年8月—2015年10月在我院高血压病房住院的EH病人496例，男285例，女211例，年龄56岁±12岁。高血压诊断符合2010年《中国高血压防治指南》中的标准。排除继发性高血压、急性心肌梗死、恶性心律失常、严重心力衰竭、急性脑血管疾病、终末期肾病及恶性肿瘤病人。

1.2研究方法

1.2.1肱动脉血流介导的血管舒张(flow mediated dilation，FMD)检测仪器：内皮功能检测仪UNEX EF38G，病人空腹8 h～12 h，取仰卧位，选择右上臂肱动脉为受检动脉，在肘上2 cm～10 cm用H型高分辨率超声探头扫描肱动脉纵切面，同步监测肢体导联心电图，在舒张末期即心电图R波定点处测量血管前后壁内膜之间的距离，记录基础肱动脉直径D0。将加压袖带缚于右前臂中段，充气加压至高于收缩压50 mmHg阻断血流，5 min后放气，在肘上同一部位记录反应性充血后最大血管直径D1，计算直径变化百分比△D% =(D1-D0)/D0×100%，即FMD。

1.2.2心血管危险因素和代谢因素①个人史及既往史：通过病史询问获得病人年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压病史及既往服用降压药物情况。②生化指标：空腹12 h，抽取肘静脉血，采用全自动生化检测仪测定空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、载脂蛋白E(ApoE)、脂蛋白a(Lp-a)、磷脂(PLIP)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、纤维蛋白原(FIB)及超敏C反应蛋白(hsCRP)水平，以上指标检测均在山西医科大学第一医院检验科完成，质控符合国家标准。

2结果

2.1单因素方差分析结果随着FMD降低，吸烟率、年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、LDL-C、Hcy、hsCRP、FIB逐渐增大，既往患高血压病的比例和服用降压药物的比例逐渐增大，HDL-C逐渐降低，不同FMD组间比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.001)。详见表1。

表1　不同FMD水平病人一般资料及生化指标的比较

2.2直线相关分析结果FMD与年龄、收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、ApoB、Lp-a、PLIP、UA、Hcy、hsCRP、FIB负相关(P<0.05)，与HDL-C、ApoA正相关(P<0.05)。详见表2。

表2　FMD与不同因素的直线相关性分析

2.3多因素分析结果以FMD为应变量，单因素分析有意义的因素为自变量行多重线性回归分析，采用逐步法筛选变量。结果提示吸烟、收缩压、年龄、总胆固醇、LDL-C、hsCRP、空腹血糖、Hcy与FMD存在独立相关性(P<0.05)。详见表3。

表3　FMD与相关因素的多重线性逐步回归分析

3讨论

过去一直认为血管内皮仅仅是血液与组织之间的一个物理屏障，只具有分割血液和组织及半透膜屏障功能。但近年随着Furchgott等[4]对血管内皮功能障碍病理生理机制的研究发现，血管内皮具有参与血管形成、调节血管舒张、抗凝促纤溶、参与炎性反应、调节血小板聚集、调节脂质沉积等作用，血管内皮损伤时血液中活性物质发生改变、血管收缩、血小板及白细胞聚集黏附、脂质沉积、血管平滑肌增生、血管重塑，最终导致动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，因此血管内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化最早期的病理生理改变。高血压、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸是动脉粥样硬化的危险因素，然其致动脉粥样硬化的机制尚不明确，相关研究发现传统心血管危险因素与血管内皮功能障碍密切相关。本研究探讨几种心血管危险因素及代谢因素与高血压病人FMD的关系，以明确各种危险因素在高血压病人血管内皮损伤中的作用。

3.1年龄、性别、吸烟、饮酒等人口学因素与FMD的关系一项探索中国人FMD危险因素的横断面研究发现吸烟、年龄、性别、体重指数是FMD的独立影响因素[5]，一项前瞻性随机双盲对照实验发现戒烟可以带来长久的FMD改善，降低未来心血管风险[6]。本研究筛选出年龄、吸烟与FMD具有独立相关性，与上述研究结果一致，表明年龄与吸烟是血管内皮功能障碍的独立危险因素；体重指数、性别、饮酒与FMD无相关性，考虑可能与研究人群纳入的标准不同有关。

3.2高血压与FMD的关系高血压是一种常见的心血管疾病，也是致动脉粥样硬化的主要危险因素之一，严重威胁着人类的健康。Oscar等[7]研究发现随着血压升高，血流对血管的切应力增加，可直接损伤血管内皮，同时长期高血管张力又可诱导血管内皮分泌内皮素(ET)，ET是血管内最强的缩血管物质，可使血管收缩，血压进一步升高，形成恶性循环。本研究发现随FMD降低，收缩压、舒张压逐渐升高，组间差异有统计学意义(P<0.05)，FMD与收缩压、舒张压呈负相关，与收缩压独立相关，这与Maruhashi等[8]的研究结果是一致，表明收缩压升高是血管内皮损伤的独立危险因素，血管内皮功能障碍是高血压促进动脉粥样硬化发生发展的病理生理机制之一。

3.3血糖与FMD的关系在糖尿病病人中高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激及慢性炎症等多种机制共同作用于血管，可引起全身血管粥样硬化性改变，诱发大血管及微血管并发症。近年发现，血管内皮功能障碍在糖尿病前期就已存在，随着血糖升高，血管内皮功能受损逐渐加重[9]。Seon等[10]研究发现新发糖尿病病人10年心血管风险增加，FMD与10年心血管风险呈负相关，表明血糖升高可损伤血管内皮，增加未来心血管风险。本研究发现血糖随FMD降低而升高，FMD与血糖负相关，血糖与FMD存在独立相关性，这与先前的研究结果是一致的，考虑在EH病人中，血糖仍是血管内皮功能障碍的独立危险因素，提示在高血压病人治疗过程中，降压的同时仍要严格控制血糖。

3.4各脂质成分与FMD的关系长久以来脂质代谢异常被公认为动脉硬化及斑块形成的重要危险因素，然而在动脉粥样硬化早期，血管内皮功能障碍与脂质异常及各脂质成分的关系目前仍不明确。本研究利用直线相关分析显示，FMD与总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、Apob、Lp-a、PLIP负相关，与HDL-C、ApoA正相关，行多重线性逐步回归分析后发现仅TC、LDL-C与FMD存在独立相关性。这与Corrado等[11]研究结果一致。其可能机制[12]LDL-C是沉积在血管内膜下的主要脂质成分，经氧化形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL可显著增加氧自由基的蓄积，促进氧化应激，直接损伤血管内皮；ox-LDL可诱导核转录因子κB(NF-κB)基因表达，激活NF-κB传导通路，该通路在炎症反应中起着重要作用，能够诱导许多炎症介质如炎性趋化因子、黏附因子的基因表达，参与单核巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞向损伤血管的黏附；ox-LDL还可抑制内皮祖细胞增殖和迁移，内皮祖细胞作为血管内皮细胞的前体细胞，能够参与内皮的再生及血管的修复。ApoB由肝脏合成，是LDL-C的主要运载蛋白，本研究中ApoB最终未能进入多因素回归方程，可能是其对动脉粥样硬化的作用受到LDL-C掩盖的缘故。ApoA是HDL-C的主要运载蛋白，HDL-C可将胆固醇酯运送到肝脏分解，抑制细胞摄入低密度脂蛋白，具有血管保护作用，本研究中HDL-C、ApoA与FMD呈正相关，但无独立相关性，考虑其在动脉粥样硬化早期对血管的保护作用较小。近年Lp-a逐渐受到研究者的关注，它也是一种富含胆固醇酯的脂蛋白，与LDL-C结构相似，易于在血管表面沉积，并且可竞争纤溶酶原结合位点抑制纤溶酶原激活，促进血栓形成[13]。Jouni等[14]发现Lp-a是血管内皮功能障碍的独立危险因素。本研究中Lp-a与FMD呈负相关，但无独立相关性。血脂异常及各血脂成分与血管内皮功能障碍的关系尚需要更多的研究来进一步明确。

3.5同型半胱氨酸与FMD的关系近年来Hcy与心血管疾病的关系成为众人研究的热点，Hcy是动脉粥样硬化的危险因素也逐渐得到大家认同，然其机制尚不十分明确。Steed等[15]研究发现高同型半胱氨酸血症可诱导血浆过氧化物增多，非对称性二甲基精氨酸(NG-ADMA)增多，进而抑制一氧化氮合酶(NOS)活性，灭活NO，使血管内NO减少，ET浓度升高，导致血管舒张功能障碍，机体被削弱的抗氧化作用可致血管壁弹性纤维断裂，胶原纤维增生，血管中膜增厚，血管重构，动脉粥样硬化形成。高Hcy增加高血压风险，可与高血压协同促进动脉粥样硬化的发生发展[16]。本研究结果表明，Hcy是血管内皮功能障碍的独立危险因素。考虑血管内皮功能障碍可能是同型半胱氨酸致动脉粥样硬化的一种机制。

3.6超敏C反应蛋白与FMD的关系近年来，随着动脉粥样硬化炎症学说的确立，对炎症因子致动脉粥样硬化的机制研究成为热点。CRP是由肝脏合成的一种非特异性急性时相反应蛋白，是最敏感的炎症因子。研究发现CRP可以促进机体氧化应激反应，上调血管紧张素受体的表达，直接损伤血管内皮，可降低NOS活性，减少NO生成，显著抑制骨髓内皮祖细胞增生及迁移，抑制损伤的内皮再生及血管修复。损伤的血管内皮分泌功能障碍，又可加重机体的炎症反应，形成恶性循环，最终导致动脉粥样硬化[17-18]。采用超敏感检测技术检测hsCRP，能准确检测出低浓度C反应蛋白，提高了检测的灵敏度，hsCRP是提示低水平炎症状态的灵敏指标。本研究结果表明，hs-CRP是血管内皮功能障碍的独立危险因素，支持动脉粥样硬化炎症学说的观点。

3.7纤维蛋白原及尿酸与FMD的关系研究发现FIB具有促炎作用，更是血小板活化聚集的辅助因子，血浆凝固的主要底物，可促进血管平滑肌增生迁移，在动脉粥样硬化及斑块形成中发挥着重要作用，是心血管疾病的重要危险因素[19]。然而FIB与动脉粥样硬化早期血管内皮功能障碍的关系尚不明确。Liang等[20]认为UA可通过参与体内炎症、促进氧化应激、形成尿酸结晶、上调NF-κB信号传导通路致血管内皮功能障碍，其致动脉粥样硬化的机制与此有关。在本研究中FIB、UA与FMD负相关，但除外其他因素的混杂作用后，与FMD不存在独立相关性。这与同一项对进行健康检查的2 511名中国人的横断面研究结果是一致的[7]，不能确定FIB、UA是内皮功能障碍的独立危险因素。因此尚需要更多更严密的研究进一步探索FIB、UA与血管内皮功能障碍的关系及其致动脉粥样硬化的机制。

综上所述，本研究表明在原发性高血压病人中，吸烟、年龄、收缩压、总胆固醇、LDL-C、hsCRP、空腹血糖、Hcy是血管内皮功能障碍的独立危险因素。既往高血压病史、既往降压药物服用情况可影响血管内皮功能。检测上述指标对血管内皮功能障碍有很大的警示作用，及早发现上述指标异常并进行及时干预，或许可以减少内皮损伤，改善血管内皮功能，预防和减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展。基于本研究很大程度上为横断面研究的性质，缺少时间连贯性，循证强度不是很强，考虑可再行队列研究或循证等级更高的研究作进一步的危险因子和危险度预测。

参考文献：

[1]Yasushi M，Amir L.Endothelial dysfunction and coronary artery disease：assessment，prognosis，and treatment[J].Coronary Artery Disease，2014，25(8)：713-724.

[2]Modena MG，Bonetti L，Coppi F，et al.Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women[J].Journal of the American College of Cardiology，2002，40：505-510.

[3]Corretti MC，Anderson TJ，Benjamin EJ，et al.Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery.A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force[J].Journal of the American College of Cardiology，2002，39(2)：257-265.

[4]Furchgott RF，Zawadzki JV.The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine[J].Nature，1980，288：373-376.

[5]Ping-Ting Y，Hong Y，Ya-Qin W，et al.Correlations between brachial endothelial function and cardiovascular risk factors：a survey of 2 511 Chinese subjects[J].Journal of Thoracic Disease，2014，6(10)：1441-1451.

[6]Johnson HM，Gossett LK，Piper ME，et al.Effects of smoking and smoking cessation on endothelial function：1-year outcomes from a randomized clinical trial[J].Journal of the American College of Cardiology，2010，55：1988-1995.

[7]Oscar A，Melissa B，Julio A.Transient hypertension directly impairs endothelium-dependent vasodilation of the human microwasculature[J].Hypertention，2000，36(6)：941-944.

[8]Maruhashi T，Soga J，Fujimura N，et al.Relationship between flow-mediated vasodilation and cardiovascular risk factors in a large community-based study[J].Heart，2013，99(24)：1837-1842.

[9]张松箐，严孙杰，刘新秀，等.糖代谢紊乱患者的血管内皮细胞功能变化[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22(1)：11-14.

[10]Seon CS，Min KW，Lee YS，et al.Cardiovascular risk assessment with vascular function，carotid atherosclerosis and the UKPDS risk engine in korean patients with newly diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes Metab，2011，35(6)：619-627.

[11]Corrado E，Muratori IR，Contorno F，et al.Relationship between endothelial dysfunction，intima media thickness and cardiovascular risk factors in asymptomatic subjects[J].International Angiology a Journal of the International Union of Angiology，2005，24(1)：52-58.

[12]Ji KT，Qian L，Nan JL，et al.ox-LDL induces dysfunction of endothelial progenitor cells via activation of NF-kappa B[J].Biomed Res Int，2015，2015：175291.

[13]Buechler C，Vllrich H.Lipoprotein(a) up-regulates the expression of the plasminogen activator inhibitor 2 in human blood monocy tes[J].Blood，2001，97(4)：981-986.

[14]Jouni L，Raitakari OT，Helena L，et al.High lipoprotein(a) concentrations are associated with impaired endothelial function in children[J].Journal of Pediatrics，2015，166(4)：947-952.

[15]Steed MM，Tyagi SC.Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia[J].Antioxid Redox Signal，2011，15(7)：1927-1943.

[16]Schalinske KL，Smazal AL.Homocysteine imbalance：a pathological metabolic marker[J].Adv Nutr，2012，3(6)：755-762.

[17]Suh W，Kim KL，Choi JH，et al.C-reactive protein impairs angiogenic functions and decreases the secretion of arteriogenic chemo-cytokines in human endothelial progenitor cells[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2004，321(1)：65-71.

[18]Husain K，Hernandez W，Ansari RA，et al.Inflammation，oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis[J].World J Biol Chem，2015，6(3)：209-217.

[19]Canseco-Avila LM，Jerjes-Sánchez C，Ortiz-López R，et al.Fibrinogen.Cardiovascular risk factor or marker[J].Archivos De Cardiología De México，2006，76(Suppl 4)：S158-S172.

[20]Liang WY，Zhu XY，Zhang JW，et al.Uric acid promotes chemokine and adhesion molecule production in vascular endothelium via nuclear factor-kappa B signaling[J].Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases，2015，25(2)：187-194.

(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-12-02)

中图分类号：R544.1R255.3

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.022

文章编号：1672-1349(2016)09-0992-05

通讯作者：沈小梅，E-mail：tyshenxiaomei@163.com