寻常型银屑病血热证患者免疫血清学标志物的系统评价

李欣+肖青青+李福伦+徐蓉+范斌+彭世光3+李斌

摘 要 目的：系统评价寻常型银屑病血热证患者免疫血清学标志物γ-干扰素（interferon-γ， IFN-γ）、白介素（interleukin， IL）-4、IL-17、IL-23、IL-6、α-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）和IL-10水平的变化。方法：完整检索7个数据库中的近30年相关文献，纳入17篇文献，共包括768例受试者（443例寻常型银屑病血热证患者和325例健康对照者）。评价被纳入文献的研究质量并提取有效数据，然后采用随机效应模型合并受试组和对照组受试者的免疫血清学标志物水平效应量。结果：总效应量分析结果显示，受试组患者的血清IFN-γ水平（均数差24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43）、IL-17水平（均数差28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40）、IL-23水平（均数差310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24）和TNF-α水平（均数差19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87）显著高于对照组，IL-4水平（均数差-13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26）和IL-10水平（均数差-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63）显著低于对照组，IL-6水平没有显著变化。结论：寻常型银屑病血热证患者的血清IFN-γ、IL-17、IL-23和TNF-α水平显著升高，而IL-4和IL-10水平显著降低。该结论尚需得到高质量、大样本量临床研究的进一步证实。

关键词 银屑病 血热证 γ-干扰素 白介素-17 白介素-23 α-肿瘤坏死因子 白介素-4 白介素-10 白介素-6

中图分类号：R275.9； R758.63 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）09-0020-08

Immune signatures in patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome： a systematic review and meta-analysis*

LI Xin1，2， XIAO Qingqing1，2， LI Fulun1，2， XU Rong1，2， FAN Bin1，2， PENG Shiguang3， LI Bin1，2**（1. Department of Dermatology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China； 2. Institute of Dermatology， Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine， shanghai 201203， China； 3. Department of Dermatology， Beijing Chaoyang Hospital， Capital Medical University， Beijing 100020， China）

ABSTRACT Objective： To systematically evaluate the changes of the levels of immunologically serological markers， such as interferon-γ （IFN-γ）， interleukin （IL）-4， IL-17， IL-23， IL-6， IL-10 and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， in patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome. Methods： The relevant literature in the past 30 years was completely searched from seven databases and seventeen literatures were found， in which 768 subjects including 443 patients with psoriasis vulgaris of bloodheat syndrome and 325 healthy controls were involved. The study quality of these literatures was evaluated and some valid data were extracted. Differences in serum marker levels between subjects and controls were pooled as mean differences （MD） using the random-effects model. Results： The pooled MD were higher in patients than in healthy controls for IFN-γ （MD 24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43）， IL-17 （MD 28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40）， IL-23 （MD 310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24）， TNF-α（MD 19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87）. The levels of the pooled IL-4 （MD -13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26） and IL-10 （MD-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63） were lower in patients than in the healthy controls. There were no significant differences in IL-6 levels between subjects and controls. Conclusion： The levels of IFN-γ， IL-17， IL-23， and TNF-α are significantly elevated while the levels of IL-4 and IL-10 are significantly decreased in sera of patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome. However， this conclusion is remained to be further confirmed by clinical research with high-quality data and large sample sizes.

KEY WORDS psoriasis； blood-heat syndrome； interferon-γ； interleukin-17； interleukin-23； tumor necrosis factor-α； interleukin-4； interleukin-10； interleukin-6

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，病理学上以炎性细胞（大多数为T细胞）浸润、表皮角质形成细胞增生过度及异常分化为特征，与遗传、免疫等多种因素相关，临床上表现为明显的鳞屑性红斑和瘙痒、甚至灼痛等不适症状，严重影响患者的生活质量。银屑病的发病率逐年上升，在欧美国家已达2% ～ 3%[1]。活化T细胞及其功能对银屑病的发生、发展和转归起着重要作用[2]，而γ-干扰素（interferon-γ， IFN-γ）、白介素（interleukin， IL）-1和α-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）又在它们介导的活化T细胞和抗原呈递细胞的正反馈回路中起着重要作用[3]。

虽然糖皮质激素、免疫抑制剂、维甲酸和一些生物制剂等已在银屑病治疗方面取得突破性进展，但因疾病易复发、患者经济负担较重，并不能达到患者预期[4]。因此，补充和替代医学在银屑病治疗中的应用亦较广泛[5]。中医药在银屑病（白疕）治疗方面有着重要作用。在治疗银屑病时，中医通过辨证论治，采用清热、凉血、养阴、活血等治则，调节体内阴阳和气血的平衡，积累了丰富的临床经验。中医学认为，银屑病病位在血分，可分为血热证、血瘀证和血燥证三型，急性期多为血热炽盛、壅于肌表而发，发病过程中可兼加风、寒、湿等因素。根据“有诸内，必形诸外，治外必本诸内”的理论，银屑病虽病位在表，但本属血分，血热是其发病的主要原因。因此，“清热凉血”成为中医临床治疗银屑病急性期血热证的主要治则[6-7]。寻常型银屑病血热证患者的免疫血清学标志物及其水平变化一直是中医皮肤科的研究热点，研究者希望用此来评估疾病严重程度和量化治疗效应等。不过，既往研究的样本量小，报告的免疫血清学标志物各异，且结果也不一致。

本研究采用系统评价和meta分析方法，旨在明确寻常型银屑病血热证患者免疫血清学标志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平的变化，以作临床应用依据。

1 材料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入包含寻常型银屑病血热证患者和健康对照者的比较研究，它们至少检测以下1种免疫血清学标志物水平：IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10。如果多项研究基于同一受试人群，则纳入其中数据最完整的研究。

排除病例报告和信件。

1.2 数据来源和文献检索

3名评价者分别使用关键词“银屑病”或“psoriasis”、“血热证”或“blood-heat syndrome”、“IFN-γ”、“IL-4”、“IL-17”、“IL-23”、“IL-6”、“TNF-α”和“IL-10”检索MEDLINE、Embase、Cochrane（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献服务系统，文献被限定为1980年1月至2015年5月发表的中、英文研究。

1.3 文献选择

本研究选择的是有关比较寻常型银屑病血热证患者和健康对照者免疫血清学标志物水平的文献，对研究设计、受试者年龄及其性别或国籍没有限定，但还需符合以下条件：①仅为对人的研究；②有患者的原始数据；③有对照者的数据；④数据包含均数和95% CI。

初检共检索到相关文献138篇。通过人工阅读文献的参考文献，额外纳入2篇文献。阅读文献文题和摘要，排除重复文献，得41篇文献。再查找文献原文阅读，发现其中1篇无健康对照者、16篇数据重复发表、2篇分析数据缺失、5篇未检测免疫血清学标志物水平，最终符合纳入标准的有17篇文献[8-24]。

1.4 数据提取和文献质量评估

3名评价者从纳入的每篇文献中提取以下数据：①第一作者；②研究特性，如发表年份、研究周期及地点等；③受试者特征，如平均年龄、性别比、样本量、病程和患者的《银屑病皮损面积与严重程度指数》（Psoriasis Area and Severity Index， PASI）评分等；④研究结果，如寻常型银屑病血热证患者免疫血清学标志物水平的均数和标准差等。

本研究采用《纽卡斯尔-渥太华量表》（NewcastleOttawa Scale， NOS）[25]评价纳入文献的研究质量。该量表包括3个方面，即选择、可比性和暴露（病例对照研究）或结局（队列研究），其中选择方面包含4项、可比性方面包含1项、暴露或结局方面包含3项评价指标。选择和暴露或结局方面的每项评分最多得1分，可比性方面的每项评分最多得2分。NOS的总评分范围为0 ～ 9分。本研究认为，NOS总评分≥7分的研究为高质量研究，4 ～ 6分的研究为中等质量研究，<4分的研究质量较差。

1.5 数据的生成和分析

本研究的主要结果为纳入文献中寻常型银屑病血热证患者与健康对照者间免疫血清学标志物水平的均数差。研究的异质性采用I2检验进行评价：I2值>50%提示研究间存在显著的统计学异质性，此时采用随机效应模型对总效应量进行分析；I2<50%提示研究间无显著统计学异质性，此时采用固定效应模型对总效应量进行分析。本研究的研究方法和结果报告方式遵循观察性研究系统评价指导原则[26]。采用Cochrane协作网提供的Review Manager（5.2版）软件进行meta分析。

2 结果

本研究纳入了17篇文献（纳入文献的特征和NOS评分见表1，纳入文献中寻常型银屑病血热证患者和健康对照者的免疫血清学标志物水平见表2），共包含768例受试者（443例寻常型银屑病血热证患者和325例健康对照者）。这17篇文献全部来源于中国，其中16篇用中文发表，1篇用英文发表。有59%的文献报告了患者的PASI评分，其中90%患者的PASI评分均数>10分，提示大多数研究纳入的是中、重度银屑病患者。纳入文献的NOS总评分在3 ～ 7分范围内，其中15项研究的研究质量为中等，1项研究[21]的研究质量较差，另1项研究[24]为高质量研究。

对寻常型银屑病血热证患者的免疫血清学标志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平进行的meta分析显示，各研究间存在显著的统计学异质性（I2>75%），故采用随机效应模型分析。分析发现，与161例健康对照者相比，218例寻常型银屑病血热证患者的血清IFN-γ水平显著升高（均数差24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43。图1a）；与112例健康对照者相比，151例寻常型银屑病血热证患者的血清IL-4水平显著降低（均数差-13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26。图1b）；与101例健康对照者相比，133例寻常型银屑病血热证患者的血清IL-17水平显著升高（均数差28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40。图1c）；与35例健康对照者相比，67例寻常型银屑病血热证患者的血清IL-23水平显著升高（均数差310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24。图1d）。但与90例健康对照者相比，121例寻常型银屑病血热证患者的血清IL-6水平变化无统计学显著性（均数差160.71 pg/ml， 95% CI： -10.44 ～ 331.86。图1e）。与188例健康对照者相比，265例寻常型银屑病血热证患者的血清TNF-α水平显著升高（均数差19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87。图1f）；与118例健康对照者相比，164例寻常型银屑病血热证患者的血清IL-10水平显著降低（均数差-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63。图1g）。

3 讨论

本研究系统评价了寻常型银屑病血热证患者免疫血清学标志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平的变化。研究纳入了来源于中国的17项文献，尽管它们的样本量均较小，但分析结果仍显示，与健康对照者相比，寻常型银屑病血热证患者的血清IFN-γ、IL-17、IL-23和TNF-α水平显著升高，血清IL-4和IL-10水平显著降低，而血清IL-6水平没有显著变化。图2简要给出了本研究涉及的免疫血清学标志物在寻常型银屑病血热证病理状态中的作用。

根据中医学理论，寻常型银屑病患者有以下3种证型：血热证（占50%多）、血燥证（占约30%）和血瘀证（占约20%）[27]。在寻常型银屑病急性期，通常表现为血热证，而后可转化为血燥证或血瘀证。中医药（包括内服和外用）治疗寻常型银屑病血热证的临床疗效确切[28-31]。特别是清热凉血类中药，其通过抗炎、抗血管增生、调控辅助性T细胞（helper T cell， Th）1和Th2间平衡以及细胞因子分泌的作用机制已获证实[15，24]。

T细胞亚群有不同的细胞因子表达谱，这些在炎性环境下释放的细胞因子在银屑病的发生和发展过程中起着关键作用，并会影响Th的分化方向。其中，IFN-γ和IL-12会促使Th向Th1分化并分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子；IL-4会诱导Th向Th2分化并分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子；IL-6、IL-23和转化生长因子-β会促使Th向Th17分化并分泌IL-6、IL-17、IL-22和趋化因子配体CCL20等细胞因子[32-33]。多项研究证实，银屑病患者的血清IFN-γ水平高于健康对照者并与患者的PASI评分相关，Th2相关细胞因子（IL-4和IL-10）水平则降低[34-35]。作为Th17分泌的重要细胞因子IL-17F，IL-17F mRNA在银屑病皮损处的表达显著升高；在银屑病样小鼠模型中，血清IL-17F水平亦呈显著升高趋势[36-38]。IL-6和TNF-α主要由角质形成细胞分泌，可活化树突状细胞和T细胞，在先天免疫过程中起着重要作用[39]。

本研究存在一定程度的局限，包括：无法通过患者治疗前的免疫血清学标志物水平来判断寻常型银屑病血热证的严重程度；仅3/4纳入文献报告了血清IL-23和 IL-6的水平；语言和地域限制导致结果偏倚[40]；纳入的17项文献主要为观察性研究且样本量均偏小。因此，本研究结果仍需得到高质量、大样本量临床研究的进一步证实。

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