非小细胞肺癌骨转移的预后因素分析

李明蔚　邝先奎　赵向通　黄堃　韩伟　董文杰　王丽萍

(1.郑州大学第一附属医院 肿瘤科　河南 郑州　450052； 2.项城市第一人民医院 肿瘤科　河南 周口　466200)



非小细胞肺癌骨转移的预后因素分析

李明蔚1邝先奎2赵向通1黄堃1韩伟1董文杰1王丽萍1

(1.郑州大学第一附属医院 肿瘤科河南 郑州450052； 2.项城市第一人民医院 肿瘤科河南 周口466200)

【摘要】目的分析非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)骨转移的预后相关因素和生存情况。方法回顾性分析2013年1月至2013年6月郑州大学第一附属医院收治的78例非小细胞肺癌骨转移患者的临床资料，采用Kaplan-Meier法估计1年和2年生存率，单因素分析采用Log-rank时序分析筛选预后的影响因素，多因素分析采用Cox比例风险回归模型进一步确认独立影响因素。结果非小细胞肺癌骨转移的中位生存时间为10.5个月，Kaplan-Meier生存分析结果显示1年和2年生存率分别为48.7%和15.4%。单因素分析显示ECOG评分、病理类型、骨以外的其他部位转移、化疗及分子靶向治疗与预后相关(P<0.05)；多因素分析显示ECOG评分、病理类型、骨以外的其他部位转移、化疗及分子靶向治疗为预后的独立影响因素。结论体能状况好、腺癌、单纯骨转移、接受化疗及分子靶向治疗的非小细胞骨转移患者预后更好。

【关键词】骨转移；非小细胞肺癌；预后因素；生存率

肺癌是目前全球癌症发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌，肺癌骨转移发生率为30%～40%，出现骨转移之后的中位生存时间为6～10个月，治疗后1年生存率为40%～50%[1-2]。随着第三代双膦酸盐类药物的问世及综合治疗的实施，患者的生活质量逐步提高，生存期得到进一步延长。然而，目前缺乏对非小细胞肺癌骨转移预后影响因素的全面分析，无法有效地进行预后评估和采取针对性的治疗措施。本研究回顾性分析2013年1月至2013年6月郑州大学第一附属医院收治的78例非小细胞肺癌骨转移患者的临床资料，分析其预后相关因素及生存情况，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2013年6月在郑州大学第一附属医院收治的非小细胞肺癌骨转移患者78例。所有患者均通过气管镜、肺穿刺、淋巴结穿刺、胸腔镜、骨穿刺、胸水细胞学检查等明确病理类型，首诊时经骨扫描或PET-CT提示骨转移且经X线或CT、MRI证实骨转移，经胸部及上腹部CT、头颅CT或MRI、PET-CT、B超明确肺、肝、肾上腺、脑、淋巴结及皮下有无转移。其中男50例，女28例；年龄29～81岁，平均(57.3±12.8)岁；采用联合铂类双药化疗或分子靶向治疗<4周期者占33.3%(26/78)，≥4周期者占66.7%(52/78)。所有患者均接受双膦酸盐治疗，22例接受镇痛治疗，其中19例药物治疗、2例骨放射性治疗及1例外科局部固定术。

1.2随访采用电话随访及门诊随访，末次随访时间为2015年9月1日，失访4例。本研究评估的主要研究终点为总生存期(overall survival，OS)，即从确诊日期开始至患者死亡或末次随访时间，以月为单位。次要研究终点为1年和2年生存率。

1.3统计学处理采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。Kaplan-Meier法估计患者1年和2年生存率，单因素分析采用Log-rank时序检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1生存情况78例患者中位生存时间为10.5个月(95%可信区间8.4～12.6个月)，1年和2年生存率分别为48.7%和15.4%。生存曲线见图1。

图1　78例非小细胞肺癌骨转移患者总体生存情况

2.2预后因素分析

2.2.1单因素分析ECOG评分、病理类型、骨以外的其他部位转移、化疗及分子靶向治疗均与预后相关，其中ECOG评分0～1分、腺癌、单纯骨转移、接受化疗及分子靶向治疗者预后较好。年龄、初诊时血清碱性磷酸酶水平和镇痛治疗与预后无关。见表1及图2、3、4、5。

表1　78例非小细胞肺癌骨转移患者预后影响因素的

注：a包括大细胞型及其他少见类型。

图2　不同ECOG的生存曲线

图3　不同病理类型的生存曲线

图4　有无骨以外部位转移的生存曲线

图5　不同周期化疗及MMT的生存曲线

2.2.2多因素分析ECOG评分、病理类型、骨以外的其他部位转移、化疗及分子靶向治疗为非小细胞肺癌骨转移预后的独立影响因素。见表2。

表2　78例非小细胞肺癌骨转移患者预后影响因素的

注：Cox回归方程：χ2=33.203，P<0. 001。

3讨论

结合以往文献对于非小细胞肺癌骨转移预后因素分析中的结论，本研究筛选了NSCLC患者预后相关的7项指标，78例非小细胞肺癌骨转移患者的中位生存时间为10.5个月，1年和2年生存率分别为48.7%和15.4%，与以往研究类似[3]。本文重点对Cox多因素分析有意义的独立变量进行讨论。

3.1年龄、首诊时血清碱性磷酸酶水平、ECOG评分本研究单因素分析ECOG评分0～1分的OS较ECOG评分2～4分的明显延长，多因素分析显示ECOG评分为影响预后的独立因素，ECOG评分是国际上公认对晚期NSCLC患者的预后有显著影响的因素。Nagata等[4]研究提示初始ECOG评分是非小细胞肺癌患者预后因素之一。本研究未见年龄对预后有影响，这可能因为年龄与体能状况并非同等关系，年龄大者如体能状况好也可接受综合治疗，从而延长OS，而且近年来，肺癌患病年轻化，年轻人较老年患者恶性程度更高、更容易出现转移，治疗更困难。刘宇等[5]研究显示血清碱性磷酸酶(AKP)和CA242与肺癌骨转移预后相关，本研究提示AKP与预后无关；也有研究表明CA242与肺腺癌表达相关，CYFRA21-1是鳞癌的独立预后因素，本组患者未行相关检测。

3.2病理类型本研究单因素分析显示腺癌的OS较鳞癌和其他类型的明显延长，多因素分析显示病理类型为影响预后的独立因素，可能与腺癌对分子靶向治疗敏感有关。腺癌的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变率高，EGFR激活型突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)疗效明显相关[6]。另外，贝伐珠单抗和培美曲塞对腺癌患者表现出更好的疗效[7]。

3.3骨以外的其他部位转移本研究单因素分析显示单发骨转移者的OS较多脏器转移者明显延长，且多因素分析显示骨以外的其他部位转移为预后的独立影响因素。因为单发骨转移而无其它脏器转移提示是肿瘤转移的早期阶段，出现多脏器转移预示着肿瘤骨转移更进一步发展，治疗难度大，对预后影响大。Tomita等[8]认为骨转移灶数目以及是否有其它脏器的转移是提示脊柱转移癌的重要预后指标。

3.4化疗及分子靶向治疗、双膦酸盐治疗及镇痛治疗本研究单因素分析显示化疗和分子靶向治疗≥4周期者OS明显延长，多因素分析未显示为化疗和分子靶向治疗为预后的独立影响因素，大量相关文献报道显示化疗和分子靶向治疗可以改善预后，延长生存期[9]。骨相关事件(skeletal-related events，SREs)指由恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨事件，包括病理性骨折、骨痛、脊髓压迫、高钙血症。SRE严重影响患者生活质量和生存期[10]。Cetin等[11]研究显示无SREs的肺癌骨转移患者预后好于有SREs者。Lipton等[12]研究显示唑来膦酸可使SREs的发生风险下降，同时延长生存期。本研究患者均行双膦酸盐治疗，无法确定其对OS的影响。镇痛治疗为支持治疗，可改善生活质量，对预后无影响。

综上所述，非小细胞肺癌骨转移患者腺癌多见，常伴有其他脏器转移。ECOG评分、病理类型、骨以外的其他部位转移、化疗及分子靶向治疗均与预后相关，且为预后的独立影响因素。此类患者就诊时已处于晚期，结合其临床特点早期诊断并给予针对性治疗，将有助于改善生活质量及延长OS，但因本研究病例数有限，有待扩大样本量进一步研究分析。

参考文献

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[4]Nagata M,Kudoh S,Mitsuoka S,et al.Skeletal-related events in advanced lung adenocarcinoma patients evaluated EGFR mutations[J].Osaka City Med J,2012,59(1):45-52.

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[10]Nagata M,Kudoh S,Mitsuoka S,et al.Skeletal-related events in advanced lung adenocarcinoma patients evaluated EGFR mutations[J].Osaka City Med J,2012,59(1):45-52.

[11]Cetin K,Christiansen C F,Jacobsen J B,et al.Bone metastasis, skeletal-related events, and mortality in lung cancer patients:a Danish population-based cohort study[J].Lung Cancer,2014,86(2):247-254.

[12]Lipton A,Cook R,Saad F,et al.Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid[J]. Cancer,2008,113(1):193-201.

Prognostic analysis of non-small cell lung cancer with bone metastasis

Li Mingwei1，Kuang Xiankui2，Zhao Xiangtong1，Huang Kun1，Han Wei1，Dong Wenjie1，Wang Liping1

(1.DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China；2.DepartmentofOncology，XiangchengNo.1Hospital，Zhoukou466200，China)

【Abstract】Objective To investigate the prognosis-related factors of non-small cell lung cancer (NSCLC) with bone metastasis. MethodsThe clinical data of 78 NSCLC patients with bone metastasis treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January of 2013 to June of 2013 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used to estimatethe 1- and 2-year survival rates of patients. Log-rank time series analysis for the univariate analysis was used to screen the factors influencing the survival of patients and Cox proportional hazard model for the multivariate analysis was used to further confirm the independent factors. ResultsThe median overall survival (OS) of NSCLC patients with bone metastasis was 10.5 months. The 1- and 2-year survival rates after bone metastasis from NSCLC were 48.7% and 15.4%. Single factor analysis showed that ECOG score, pathological type, other parts of metastasis, chemotherapy and molecular targeted therapy (MTT) were associated with the prognosis of patients (P<0.05). Multivariate analysis showed that ECOG score, pathological type, other parts of metastasis, chemotherapy and molecular targeted therapy were the independent factors of prognosis. ConclusionNSCLC patients with bone metastasis who were with good KPS, adenocarcinoma, merely bone metastasis, received chemotherapy and MTT had better prognosis.

【Key words】bone metastasis；non-small cell lung cancer；prognostic factors；survival rate

(收稿日期：2015-11-28)

【中图分类号】R 734.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.008

通讯作者：王丽萍，E-mail：wlp@zzu.edu.cn。

基金项目：河南省卫生厅医学科技攻关项目(201303038)。