经皮微波消融与手术切除治疗合并肝硬化的单发小肝癌的疗效比较(附250例)

杨　藩，　张二雷，　肖震宇△，　黄志勇，　童　兵

1湖北民族学院附属民大医院普外科，恩施　4450002华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科，武汉　430030



临床研究

经皮微波消融与手术切除治疗合并肝硬化的单发小肝癌的疗效比较(附250例)

杨藩1，张二雷2，肖震宇2△，黄志勇2，童兵2

1湖北民族学院附属民大医院普外科，恩施4450002华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科，武汉430030

摘要：目的比较经皮微波消融(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)和手术切除(surgical resection，SR)治疗原发性单个小肝癌(最大径≤3 cm)合并肝硬化患者的生存及预后。方法回顾性收集2004年6月到2013年7月在华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心接受治疗的单个小肝癌患者共250例，其中SR组152例，PMCT组98例，比较两组患者的近远期治疗效果。采用Cox模型分析影响预后的危险因素。结果两组平均随访40.6个月(9～96个月)，SR与PMCT组1、3、5年无瘤生存率分别为94.7%、68.0%、42.7%和88.8%、60.0%、37.1%(P=0.076)，1、3、5年总体生存率分别为98.7%、94.2%、60.1%和96.9%、88.3%、59.0%(P=0.211)。单因素及多因素分析结果显示高胆红素是影响肝癌外科治疗后复发、生存的独立危险因素，而治疗方式的不同不是其预后危险因素。结论对于单个原发性小肝癌合并肝硬化患者，PMCT治疗安全、有效，能取得与SR相当的近期、远期疗效，操作方便、费用低廉，临床可考虑作为小肝癌合并肝硬化患者的首选治疗手段之一。

关键词：小肝癌；肝硬化；微波消融；手术切除

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，我国约85%的肝癌患者都合并不同程度的肝硬化[1]。依据我国2011年版《原发性肝癌诊疗规范》[2]，小肝癌定义为：最大直径≤3 cm的单个癌结节，或2个癌结节，最大直径总和≤3 cm。肝移植是公认的治疗小肝癌合并肝硬化的首选方式，但是由于肝源短缺、手术费用昂贵等因素限制了肝移植的广泛应用，目前国内仍以手术切除作为小肝癌合并肝硬化的主要治疗方式[3]。近年来随着微创治疗的兴起，肿瘤微波消融以其创伤小、并发症低、费用少、易操作等优势正逐渐应用于小肝癌的治疗。小肝癌的治疗是首选手术切除还是微波固化，目前各中心结论不一，对合并肝硬化的单发小肝癌手术切除与微波固化疗效的对比研究也较少。本文对合并肝硬化单个小肝癌患者行经皮微波消融(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)和手术切除(surgical resection，SR)治疗的总体疗效进行回顾性研究分析，旨在探讨合并肝硬化的单个小肝癌的更优治疗方式。

1资料与方法

1.1一般资料

2004年6月到2013年7月在华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心接受治疗的单个小肝癌患者共250例，按初治方式不同将患者分为SR组和PMCT组，其中SR组152例，PMCT组98例。随访至2014年11月，两组患者一般情况见表1。

Table 1Comparison of the general condition

项目SRPMCTP值年龄(岁)52.5±8.655.4±7.90.114性别(男/女)133/1982/160.142乙肝(%)139(91.4)90(91.8)0.936AFP(>400ng/mL,%)30(19.7)19(18.6)0.836肿瘤直径(cm)2.6±0.42.7±0.30.864肿瘤位置(左/右半肝)60/9216/820.001总胆红素(μmol/L)14.0±5.315.0±7.40.663肝功能分级(A/B)106/4651/470.048TNM分期(Ⅰ)15298NABCLC分期(0～A)15298NA

1.2入组标准

PMCT组，共98例，入选标准为：①原发肿瘤单发，直径≤3 cm，TNM分期Ⅰ期，BCLC分期0期～A期；②肿瘤血清学证据、超声造影、CT造影及磁共振检查中取得至少2个影像学证据支持肿瘤且结合肿瘤术后复发特性确诊为肝癌[4]；③凝血功能符合PLT≥4.0×109/L，PT≤21 s，PTA≥40%；④患者符合肝硬化临床诊断标准；⑤肝脏功能Child-pugh分级为A级或B级；⑥有适合的经皮穿刺路径。

SR组，共152例，入选标准为：①原发肿瘤单发，直径≤3 cm，TNM分期Ⅰ期，BCLC分期0期～A期，术前血清学、影像学检查证据支持肿瘤诊断及术后病检确诊为原发性肝癌；②正常肝组织取检证实肝硬化；③术前肝功能Child评级为A级或B级；④无手术禁忌证。

1.3仪器

微波治疗仪采用北京恒福思特科技发展有限公司生产的冷循环聚焦微波刀系统HWB-2A型，频率(2 450±30)MHz，输出功率0～120 W可调。微波针使用14 G×18 cm，内置冷循环系统，冷却液采用冰生理盐水。彩超使用Aloka ProSound α7多普勒超声诊断仪，凸阵变频探头频率为3～6 MHz，配套有穿刺导向固定装置。

1.4方法

PMCT组根据肿瘤位置选取侧卧位或仰卧位，穿刺点皮肤消毒局麻，微波针在超声引导下经皮穿刺进入肿瘤，确保微波针的发热端在肿瘤中央区域。启动微波治疗仪，输出功率选择70 W，治疗时间5～15 min。对于肿瘤直径<2 cm的病灶行单针穿刺消融，对于肿瘤直径2～3 cm的病灶根据具体情况采用单针或多针多点、多方位热场叠加消融[4]，整个消融过程超声实时监控，保证热凝固范围超过肿瘤边界0.5 cm以上[5]。消融完全后关机退针至肝包膜下2 cm左右，再次开机热凝固预防针道出血及转移。SR组所有患者采用全身麻醉下规则性或非规则性肿瘤切除术，术后病检证实切缘距肿瘤边缘>2 cm。

1.5疗效评价

1.5.1疗效判断①首次消融完全：首次消融1周后超声造影复查，肿瘤区显示高回声，未见造影剂填充；②首次消融不全：首次消融1周后超声造影检查见造影剂填充部分原肿瘤区，提示存在肿瘤残余病灶；③早期复发：治疗后首次复发≤2年；④晚期复发：治疗后首次复发>2年。

1.5.2术后观察指标及治疗所有患者治疗后1周行AFP检查及超声造影复查，以AFP明显下降、肿瘤区无造影剂填充为消融有效指标。以后每2个月行AFP检测、肝脏B超检测，可疑复发时行增强CT或MRI明确诊断。每6个月进行1次肺部X线或CT检查，每1年行全身骨ECT扫描和头部MRI检查。确诊复发、转移后根据患者不同情况选择不同治疗方法，具体如表2。长期随访录入患者复发及存活情况。

1.6统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，运用Cox风险模型进行预后单因素和多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

表2　初治复发后治疗选择

2结果

2.1近期疗效

PMCT组治疗后6例胸腔少量积液，3例肝包膜下积液，4例短暂性心律失常，上述并发症经保守治疗后痊愈，并发症的发生率为13.27%(13/98)。全组首次完全消融率97.96%(96/98)。SR组术中平均出血量250 mL(50～900 mL)，2例术中行输血治疗。术后1例切口裂开，3例肺部感染，8例胸腔积液，4例膈下包裹性积液，4例房颤，1例腹腔胆漏，2例消化道出血(黑便)，1例术后胰腺炎，2例切口脂肪液化，4例肝性脑病，并发症发生率为19.74%(30/152)。除4例患者需行胸腔穿刺抽液和1例再缝合外其余相关并发症均经保守治疗痊愈。两组并发症发生率差异无统计学意义(P=0.186)。PMCT组和SR组中位住院时间分别为(7.9±2.5)d和(14.6±3.6)d，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2远期疗效

PMCT组早期复发25例，晚期复发27例，SR组早期复发17例，晚期复发35例，早期复发率PMCT组高于SR组(P=0.03)。两组患者1、3、5年无瘤生存和总体生存情况见表3及图1。运用Cox模型分析认为，高胆红素是影响小肝癌治疗后复发、生存的独立危险因素，不同的治疗方式(PMCT或SR)对患者长期存活、复发无影响(表4、5)。

表3　PMCT组与SR组总生存率与无瘤生存率对比

图1　PMCT组与SR组患者总生存率和无瘤生存率曲线对比Fig.1 Comparison of curves for the overall survival rate and disease-free survival rate between group PMCT and SR

相关因素单因素分析危险比(95%CI)P值多因素分析危险比(95%CI)P值年龄(岁)(≤50/>50)0.595(0.339,1.044)0.0700.656(0.371,1.162)0.148性别(男/女)0.791(0.338,1.852)0.589乙肝(有/无)1.271(0.569,2.840)0.559乙肝DNA(+/-)0,700(0.407,1.203)0.197ALT(U/L)(≤40/>40)0.945(0.534,1.670)0.845AST(U/L)(≤40/>40)0.962(0.522,1.773)0.901总胆红素(μmol/L)(≤17/>17)0.508(0.294,0.878)0.0150.541(0.312,0.937)0.028白蛋白(g/L)(<35/≥35)0.797(0.426,1.490)0.477PT(s)(≤14.5vs.>14.5)1.284(0.576,2.862)0.541INR(≤1.2vs.>1.2)1.054(0.494,2.249)0.893AFP(ng/mL)(≤400vs.>400)1.107(0.575,2.131)0.762肿瘤位置(左/右)1.087(0.611,1.935)0.777SR治疗/PMCT治疗0.693(0.403,1.192)0.1850.774(0.447,1.340)0.360ChildA/B0.646(0.079,5.264)0.683

表5　患者复发相关因素的单因素及多因素分析

3讨论

肝炎-肝硬化-肝癌是我国肝癌发生发展的主要过程，由于肝癌肝移植应用的限制，SR仍然是小肝癌的主要治疗方法。近年来，微波固化在治疗小肝癌中广泛应用，尤其是在切除术后肿瘤复发的治疗中。部分肝癌肝硬化患者肝脏储备功能不足，因此，对于小肝癌并肝硬化的治疗，是选择手术切除还是微波消融仍然缺乏统一意见。我中心对98例单发小肝癌合并肝硬化患者行PMCT治疗并进行长期随访研究，结果表明PMCT可取得SR对照组相媲美的疗效。

既往研究报道[6-7]，微波消融治疗小肝癌首次完全消融率多在94.0%～97.6%之间。我院PMCT治疗98例单发小肝癌并肝硬化患者，其首次完全消融率为97.96%(96/98)，较SR对照组肿瘤100%切除率存在差距。对其中2例首次消融不全病例分析，其原因与患者因疼痛剧烈难以坚持治疗导致消融不全有关。其次还与肿瘤形态不规则，治疗中二维超声实时监控易造成病灶消融遗漏有关。提示治疗中对疼痛敏感患者采取局麻联合静脉麻醉和术中改行三维超声监测或治疗中行超声造影检查[8-9]，可进一步提高肿瘤的首次完全消融率。PMCT组和SR组在术后并发症发生率上虽无统计学差异(P=0.186)，但SR组相关并发症(切口感染、裂开、胆漏、消化道出血、术后胰腺炎、肝性脑病等)延长患者住院时间及增加治疗费用，而PMCT治疗对肝癌肝硬化患者肝功能及全身影响小、恢复快、住院时间短，具有更高的安全性和更低的费用。

在微波消融治疗小肝癌远期疗效的研究上，国内外不同研究中心报道的经皮微波消融治疗小肝癌的5年总体生存率差异较大，但大部分在50%以上[10-12]。本研究中PMCT组与SR组1、3、5年无瘤生存率和总体生存率差异无统计学意义(P>0.05)，取得与手术切除相媲美的疗效。但在肿瘤早期复发上，PMCT组较SR组高(P=0.03)，分析其可能与肝硬化基础上小肝癌存在多中心性发生以及小肝癌早期即可发生周围微转移有关。PMCT很难对肿瘤微转移病灶进行有效灭活，而SR的优势在于切除范围较大(距肿瘤边缘>2 cm以上)，在切除原发肿瘤的同时可切除部分潜在的微转移灶，降低了早期复发率。基于建立了完善的后续随访制度，我们对PMCT组复发患者实现了早复发早诊疗，所以其长期预后与SR组并无明显差异。在晚期复发率上两组患者之间差异无统计学意义(P>0.05)，与目前观点肝癌术后晚期复发与肝脏本身因素有关相吻合。

总结归纳我们PMCT治疗经验如下：①患者选取适当，均为单发肝癌病例，其直径≤3 cm，肝癌分期符合TNM Ⅰ期，BCLC分期0期～A期；②术前选择个体化消融方案，操作避开重要脏器和大的血管、胆管；③消融由有经验的外科医师操作和B超医师全程监控；④微波消融范围适当，确保其热损毁范围超出肿瘤边界0.5 cm以上；⑤采用新型冷循环微波刀系统配以冰盐水做冷却液，有效地降低了微波针在消融过程中非发射段的杆温，避免皮肤灼伤和尽可能减少对正常肝组织的热损害，使得治疗中进一步增大消融功率和延长消融时间以达到扩大消融面积成为可能，同时循环水对针尖的降温作用还减少了针尖局部炭化和结痂形成，针裸端凝固范围近球形，扩大了热能传播范围和增加了有效消融面积；⑥所有患者治疗后1周行超声造影复查，并建立了有效的长期复查随访机制。

PMCT与SR作为治疗小肝癌合并肝硬化患者常见的2种根治性治疗手段，近远期疗效相当，但临床上对不同患者如何选择最适宜的治疗方案仍需探讨。在小肝癌并肝硬化患者的治疗上，我们既要看到SR具有的100%切除率和术后早期复发率低的优势，又要看到其术中出血量多、对正常肝组织损伤大、对手术医师技术水平要求高，术后并发症相对较重、全身情况影响大的不利一面。特别是对合并有中重度肝硬化的中央型小肝癌，由于肝硬化重，质地严重不均，加上肝肿瘤位置深、体积小，对手术者术中准确定位肿瘤位置造成困难，SR常常以牺牲更多的正常肝组织和较多的出血量为代价，给围手术期恢复带来不利因素。同时，手术中挤压操作也有促使肿瘤转移的风险。相对于SR，PMCT对于小肝癌合并肝硬化患者具有操作简单、治疗微创、术中术后相关并发症轻、对全身情况影响小、费用低廉、疗效确切的特点[13]，但术后早期复发率相对较高的问题仍需进一步解决。我们认为，在肝硬化程度较轻，全身情况及肿瘤位置适合手术情况下SR仍是小肝癌治疗的首选方法。对于肝硬化程度重、合并其它系统严重疾病不宜SR治疗、肿瘤靠近大胆管或大血管[14]、全身情况差、预计SR损伤正常肝组织范围较大的中央型小肝癌以及不愿意接受SR治疗的患者，我们可以将PMCT作为其首选治疗方法。对于部分适宜微波治疗而又存在PMCT治疗困难的小肝癌并肝硬化患者，可以选择腹腔镜辅助下微波消融或开腹直视下微波消融[15-16]。

综上所述，PMCT治疗小肝癌合并肝硬化患者具有操作简单、成本低、可复制性高、创伤小、术后并发症轻、住院时间短、消融彻底，能达到与SR相似的近、远期疗效，可进行临床广泛推广使用，但其治疗后复发率高的问题还有待进一步解决。

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(2016-01-08收稿)

Therapeutic Outcomes of Surgical ResectionversusPercutaneous Microwave Coagulation Therapy for Single Small Hepatocellular Carcinoma with Cirrhosis(250 Cases)

Yang Fan1，Zhang Erlei2，Xiao Zhenyu2△etal

1GeneralSurgeryCenter，MindaHospitalAffiliatedtoHubeiInstituteforNationalities，Enshi445000，China2HepaticSurgeryCenter，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo compare the therapeutic outcomes between percutaneous microwave coagulation therapy(PMCT)and surgical resection(SR)for patients with single small hepatocellular carcinoma(HCC)and cirrhosis.MethodsClinical data of 250 patients who were diagnosed with single small hepatocellular carcinoma and treated by SR(n=152)or PMCT(n=98)between June 2004 and July 2013 at Hepatic Surgery Center of Tongji Hospital were retrospectively analyzed.Short-term and long-term efficacies were compared between the two therapy modalities.Risk factors that affected the prognosis were analyzed by Cox regression modeling.ResultsThe average follow-up time was 40.6 months(9—96 months).The 1-，3-，and 5-year disease-free survival(DFS)rates were 94.7%，68.0%，42.7% in SR group，and 88.8%，60.0%，37.1% in PMCT group，respectively.The 1-，3-，and 5-year overall survival(OS)rates were 98.7%，94.2%，60.1% in SR group，and 96.9%，88.3%，59.0% in PMCT group，respectively.There were no significant difference in OS and DFS rates between the two groups(P=0.076 and P=0.211，respectively).Univariate and multivariate analyses showed that only high total bilirubin was a significant risk factor for therapeutic outcomes，rather than surgical modality.ConclusionPMCT is effective for treatment of patients with single small HCC and cirrhosis，yielding similar OS and DFS to SR but more safety and convenience，and less cost.PMCT can be used as the first-line treatment method for patients with single small HCC and cirrhosis.

Key wordssmall hepatocellular carcinoma；cirrhosis；microwave coagulation therapy；surgical resection

中图分类号：R735.7

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.014

杨藩，男，1987年生，住院医师，医学硕士，E-mail：258197584@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：xiaozhenyu58@163.com