老年中低位直肠癌新辅助放化疗疗效的相关影响因素

朱向高

(北京大学人民医院放疗科，北京　100044)



老年中低位直肠癌新辅助放化疗疗效的相关影响因素

朱向高

(北京大学人民医院放疗科，北京100044)

〔摘要〕目的研究新辅助放化疗使老年直肠癌患者病情得到缓解的相关因素。方法90例接受新辅助放化疗老年病人的临床资料，采用Logistic多因素分析法及单因素分析法研究病情缓解的相关因素。结果放化疗后有15例达到完全缓解(pCR)。多因素回归分析显示，放化疗前患者的癌胚抗原(CEA)≤2.5 μg/L(OR=2.807，P=0.022)及肿瘤占肠腔环周边的比例≤1/2(OR=2.959，P=0.020)是影响新辅助放化疗后pCR的独立因素。而单因素分析表明，pCR率与放化疗前CEA≤2.5 μg/L(P=0.040)、肿瘤病理类型是非黏液腺癌(P=0.031)、占据肠腔环周边的比例≤1/2(P=0.003)及分化程度为低分化或高分化(P=0.042)都有一定的关系。结论与预测老年直肠癌新辅助放化疗后的pCR率有关的因素是放化疗前的CEA水平和肿瘤占肠腔周边的比例。

〔关键词〕新辅助放化疗；直肠肿瘤；癌胚抗原

目前，已经逐步标准化并在很多地方都成为直肠癌的标准治疗的方法是全直肠系膜切除术(TME)联合新辅助放化疗(NCRT)，可以使很多患者肿瘤缩小甚至达到病理完全缓解(pCR)。但是，仍然约有30%的患者对该治疗没有明显反应甚至病情恶化，这是由于各个患者对新辅助治疗的敏感度不同，使得该疗法存在个体差异。本研究分析什么临床指标来指导个体化治疗，主要是通过分析老年直肠癌患者在新辅助放化疗后pCR相关的影响因素。

1资料与方法

1.1临床资料2009年1月至2014年12月本院普外科90例接受新辅助放化疗老年直肠癌病人。纳入标准：①知情同意。②心肺及肝肾功能正常，且未经放化疗。③经过直肠镜检查或肠镜检查且经物理证实是直肠腺癌。④肿瘤下缘距离肛缘≤12 cm。⑤直肠腔内B超或(和)盆腔磁共振成像(MRI)平扫加增强显示，肿瘤的浸润深度已经达到T3～T4或(和)淋巴结阳性(N1～2)。⑥全面检查后未发现身体其他部分的远处转移。

1.2研究方法

1.2.1新辅助放化疗方法放疗：采用直线加速器进行外照射，照射范围包括盆腔内淋巴引流区域及直肠原发病灶。照射的上界在L5下缘，病变位于腹膜反折以下时包括坐骨直肠窝，病变位于上中段直肠时，下界距肿瘤下缘3 cm，不必包括坐骨直肠窝。患者都采用了三维适形放疗，大体肿瘤靶区(GTV)剂量50.4 Gy/28次，临床靶区(CTV)45 Gy/25次，共照射35 d，每周连续照射5 d后休息2 d。化疗：口服825 mg/m2卡培他滨，分两次服用，于放疗第1天开始服用，治疗期间每周5 d服用，周六日不服药，直至治疗结束。

1.2.2术前评估及新辅助放化疗效果评价通过直肠腔内B超及盆腔MR平扫对肿瘤放化疗前的N分期和T分期进行评估。采用直肠指诊、盆腔MR及肠镜来对肿瘤占肠腔周围的比例进行综合判断。运用直肠癌消退分级将手术中切除的肿瘤标本进行分级，以后可以分为3级。3级：不伴随纤维化或者伴随极少纤维化的肿瘤细胞，肿瘤反应差。2级：可以见到肿瘤的存在，且有明显的纤维化。1级：仅剩少量的癌灶或者肿瘤细胞被完全消灭，肿瘤疗效好。直肠癌患者在新辅助放化疗后显微镜下肿瘤标本中的肿瘤细胞完全消失，则可以定义为pCR。

1.3统计学方法应用SPSS20.0统计学软件对数据的组间比较进行统计学分析，计数资料组间比较行χ2检验，计量资料组间比较行t检验，影响因素分析行Logistic单因素及多因素回归分析。

2结果

2.1治疗效果全组患者对新辅助放化疗呈现良好的耐受性。均实行完全(RO)切除，其中2例实行Hartmann术，74例实行超低位直肠前切除或低位直肠前切除的保肛术，保肛率为82.2%(74/90)，4例实行腹会阴联合切除术。根据术后病理提示，57例(63.3%)病理降期，16例(17.8%)获得pCR，但仍然存在17例(18.9%)病理未降期。直肠癌消退分级(RCRG)，1、2、3级分别占了45.5%(41例)、32.7%(29例)、21.8%(20例)。

2.2直肠癌患者经新辅助放化疗后pCR的单因素分析放化疗前老年直肠癌患者有无贫血、糖尿病、体质指数(BMI)、性别，年龄等都与直肠癌新辅助放化疗后的pCR率无关(P>0.05)。进一步的研究发现，老年直肠癌患者在接受放化疗前的肿瘤大小、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原(CA)199及肿瘤距离肛缘的距离也与放化疗后的pCR率无关(P>0.05)。而老年直肠癌患者放化疗后的pCR率与其放化疗前的CEA≤2.5 μg/L(P=0.042)、肿瘤病理类型为非黏液腺癌(P=0.031)、肿瘤分化程度为高分化或中分化(P=0.003)及肿瘤占据肠腔环周比≤1/2(P=0.040)有关。见表1。

2.3直肠癌老年患者接受新辅助放化疗后pCR的多因素分析老年直肠癌的患者放化疗前CEA≤2.5 μg/L及肿瘤占据肠腔环周≤1/2是影响老年直肠癌患者在接受新辅助放化疗后pCR的独立因素。见表2。

表1经新辅助放化疗后直肠癌患者PCR单因素分析(x±s,n)

临床资料npCR组(n=16)非pCR组(n=74)χ2或t值P值性别 男508420.2430.622 女40832年龄(岁)-56.9±10.062.5±15-1.9480.053BMI(kg/m2)-22.5±3.222.8±3.6-0.4210.674糖尿病10370.9070.341贫血12390.4940.482肿瘤大小(cm)-3.3±1.03.2±0.90.5390.590肿瘤距肛缘距离(cm)-5.8±2.35.7±2.00.2410.810肿瘤占肠腔环周比例 ≤1/24111304.2210.040 >1/249544肿瘤病理类型 黏液型1511411.3270.031 非黏液型751560肿瘤分化程度 高分化或中分化5515408.7230.003 低分化35134放化疗前CEA ≤2.55914454.1500.042 >2.531229放化疗前CA199 ≤377111601.2010.273 >3719514放化疗前T分期 T3194150.1770.674 T4711259放化疗前N分期 N0164120.6940.405 N+741262术前CEA(μg/L) ≤2.54612344.4440.035 >2.544440术前CA199(kU/L) ≤378214680.3130.576 >37826放疗剂量(cGy)-4950.2±188.44890.5±425.50.7510.454放疗结束至手术间隔时间(w)-7.9±1.37.6±1.90.8220.412

表2经新辅助放化疗后直肠癌患者PCR的回归分析

项目回归系数标准误Wald值P值OR值(95%CI)肿瘤占肠腔环周比1.0850.4685.3750.0202.959(1.183～7.406)肿瘤病理类型0.3651.3220.0760.7831.441(0.108～19.223)肿瘤分化程度-1.5990.9802.6620.1030.202(0.03～1.38)放化疗前CEA1.0320.4505.2590.0222.807(1.162～6.78)

3讨论

pCR与提高患者保肛率及无病生存期相关，且与降低局部复发率也有直接的关系〔1〕。老年直肠癌患者经过新辅助放化疗后的pCR能带来更好的肿瘤学效果。汤帆等〔2〕报道了600例直肠癌但是经过化疗后pCR的患者，其中只有22%接受了术后化疗，但是局部复发率仅为1.7%，5年生存率高达90%〔3〕。这些结果提示，患有直肠癌且接受新辅助放化疗后指标达到pCR的患者具有更好的生存率。

Anzellini等〔4〕报道，直肠癌患者接受新辅助放化疗后的pCR率为10%～30%。唐鹏等〔5，6〕曾报道566例直肠癌的患者实行新辅助放化疗前后的情况，与低的pCR率有关的是肿瘤占肠腔周边的比例大于60%(P=0.024)及肿瘤本身的低降期率(P=0.002)。根据多因素分析结果显示，低pCR率的独立影响因素是肿瘤占肠腔周围比例越大(OR=2.959，P=0.020)。王自强等〔7〕的研究显示，肿瘤放化疗的低反应率与肿瘤占肠腔环周围比例大于50%息息相关(P=0.025)，说明预测肿瘤占肠腔周围的比例可能作为预测放化疗疗效的有利因素。YH等〔8〕对387例局部进展期直肠癌患者经新辅助放化疗前后资料分析显示，新辅助放化疗前的血清CEA水平越高，则放化疗以后的反应率越低(CEA>9 μg/L者为8.2%，CEA 6～9 μg/L者15.8%，CEA 3～6 μg/L者22.5%，CEA≤3 μg/L者为53.5%)。其他研究也显示，新辅助放化疗前血清CEA的浓度>2.5 μg/L时，患者的pCR率较低(P=0.012)，同时还与患者低降期率相关(P=0.004)。朱昱冰等〔9〕也相继研究了189例经过新辅助治疗的直肠癌患者的资料，接受新辅助放化疗前血清CEA>2.5 μg/L的患者相较于治疗前CEA浓度≤2.5 μg/L患者的治疗后pCR率低(23%比8%，P=0.042)〔10〕，远处转移和局部复发率高(22%比43%)及3年无病生存率更低(77%比55%，P=0.012)〔11〕。新辅助治疗患者血清CEA含量≤2.5 μg/L可以作为患者无病生存期及局部复发和转移率的预测因素。

Primorse等〔12〕也研究了167例直肠癌患者经新辅助治疗前后的临床病理资料，中分化或高分化的肿瘤较分化差的肿瘤治疗后预后好，且黏液腺癌对于新辅助治疗降期是一个不利因素。Kuroki等〔13〕报道过56例术前接受新辅助放化疗的局部进展期直肠癌患者的病例资料，经单因素分析显示，低分化肿瘤的患者的疗效不如高分化的患者〔14〕，pCR率分别是6.8%和38.6%(P<0.05)，提示放化疗疗效可能与组织学分级有关〔15〕。

综上，老年直肠癌患者行新辅助放化疗前血清中的CEA水平及肿瘤占肠腔周围的比例对于治疗后pCR具有预测作用，有待于更大的样本量及更成熟的研究方法得到准确度更高的指标。

4参考文献

1杨平，彭翔，邓建中，等.直肠癌新辅助治疗后联合腹腔镜下全直肠系膜切除术44例〔J〕.广东医学，2012；33(17)：2586-90.

2汤帆，覃宇周，陈建思，等.胸苷磷酸化酶和缺氧诱导因子-1α预测直肠癌新辅助放化疗效果的价值〔J〕.广东医学，2014；35(23)：3686-9.

3周宁，朱远，罗加林，等.靶向治疗联合新辅助放化疗在局部进展期直肠癌中的应用〔J〕.国际肿瘤学杂志，2014；41(2)：113-6.

4Anzellini S，Dewaele A，Occelli F，etal.Equation of state of rhenium and application for ultra high pressure calibration〔J〕.J Appl Phys，2014；115(4)：43511-6.

5唐鹏，段晓峰，姜宏景，等.1例中晚期食管癌新辅助放化疗联合微创手术治疗探讨〔J〕.中国肿瘤临床，2014；41(6)：399-403.

6张士义，李学波，张玉娟，等.新辅助放化疗在低位直肠癌保肛术中的应用〔J〕.实用临床医药杂志，2013；17(11)：147-8.

7王自强，周总光.局部进展期中低位直肠癌新辅助放化疗后的治疗选择〔J〕.中华胃肠外科杂志，2014；17(11)：1068-71.

8Hiroshima Y,Maawv A,Metildi CA，etal.Successful fluorescence-guided surgery on human colon cancer patient-derived orthotopic xenograft mouse models using a fluorophore-conjugated anti-CEA antibody and a portable imaging system.〔J〕.J Laparoendosc Adv Surg Techn Part A，2014；24(4)：241-7.

9朱昱冰，葛少华，张连海，等.肿瘤标志物在胃癌患者中的诊断及预后价值〔J〕.中华胃肠外科杂志，2012；15(2)：161-4.

10Wang XF,Wu YH,Wang MS,etal.CEA，AFP，CA125，CA153 and CA199 in malignant pleural effusions predict the cause.〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(1)：363-8.

11房龙，樊艳华，杜时雨，等.内镜逆行胰胆管造影相关技术结合血清CEA、CA199对胆管梗阻定性诊断的研究〔J〕.首都医科大学学报，2014；35(5)：626-9.

12Primorse JN,Perera R,Guray A,etal.Effect of 3 to 5 years of scheduled CEA and CT follow-up to detect recurrence of colorectal cancer：the FACS randomized clinical trial〔J〕.JAMA，2014；311(3)：263-70.

13Kuroki M，Kuroki M，Shirasu N，etal.Potent and specific antitumor effect of CEA-targeted photo immunotherapy〔J〕.Int J Cancer，2014；135(11)：2697-710.

14杨思扬，杨一林，杨瑞静，等.经直肠弹性成像技术在直肠癌术前分期评估中的应用〔J〕.中国超声医学杂志，2014；30(11)：1020-2.

15Duignan S,Maguire D,Ravichanl CS,etal.Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by liver transplantation for unresectable cholangiocarcinoma：a single-centre national experience〔J〕.HPB(Oxford)，2014；16(1)：91-8.

〔2014-11-15修回〕

(编辑苑云杰)

〔中图分类号〕R452

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)08-1889-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.047

第一作者：朱向高(1978-)，男，硕士，主治医师，主要从事胸部肿瘤及直肠癌研究。