慢性肾脏病患者降尿酸药物的选择

关天俊

慢性肾脏病患者降尿酸药物的选择

关天俊

慢性肾脏病尿酸药物治疗

人类不同于其他的哺乳动物，在进化过程中缺乏尿酸酶，不能将尿酸转化为溶解度更高的尿囊素经尿液排出体外，所以尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。体内的嘌呤来源包括内源性和外源性两种，内源性嘌呤来源于体内合成及核酸裂解(约600 mg/d);外源性嘌呤来源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物摄入(约100 mg/d)。正常情况下，每日合成及摄入的700 mg尿酸可被人体等量清除，其中30%的尿酸被肠道细菌分解清除，70%通过肾脏排泄。人体内的尿酸可通过肾小球自由滤过，98%～100%被近端肾小管S1段主动重吸收，50%被近端肾小管S2段分泌，40%～44%在近端肾小管S3段重吸收，只有不到10%被最终排泄。

正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本保持动态平衡，如果血尿酸水平男性＞416 μmol/L (7 mg/dl)，女性＞358 μmol/L(6 mg/dl)则称为高尿酸血症，其产生的主要原因为尿酸生成过多及尿酸排泄减少。

慢性肾脏病(CKD)已成为一种威胁全世界公共健康的主要疾病，我国＞40岁人群CKD的发病率约为10%。CKD患者由于肾脏功能减退及不良生活习惯等，常导致高尿酸血症。近年来，越来越多的研究表明，高尿酸血症增加了肾脏和心血管危险性。例如，Bakan的研究发现，基线血清尿酸水平与IgA肾病患者的肾功能减退呈正相关。因此，降尿酸治疗对CKD患者十分重要。

非药物治疗

对于血尿酸轻度升高的CKD患者，多数临床医师持保守态度。首先采用非药物方法将尿酸水平控制在正常范围，如限制饮酒和高嘌呤食物的大量摄入、每天饮水＞2 000 ml以增加尿酸的排泄和慎用抑制尿酸排泄的药物(如噻嗪类利尿剂等)。此外，高尿酸血症常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。

药物治疗

血尿酸较高的CKD患者需要药物治疗，降低血尿酸的药物主要包括抑制尿酸生成药物、排尿酸药物、增加尿酸分解药物、碱性药物和其他药物。

抑制尿酸生成药物别嘌呤醇是治疗高尿酸血症的常用药，主要抑制嘌呤的从头合成，对肾衰竭导致的高尿酸血症有较好作用。Goicoechea为期两年的研究发现，别嘌呤醇(100 mg/d)改善了CKD患者的估算的肾小球滤过率(eGFR)并降低了患者的心血管危险。别嘌呤醇的半衰期＜2h，迅速转化为别嘌呤二醇，别嘌呤二醇同样可以降低血尿酸，仅从肾脏清除，其清除率与肌酐清除率密切相关，半衰期是24h。因此需要根据肾功能调整别嘌呤醇剂量:肌酐清除率50～90 ml/min，200 mg/d;肌酐清除率10～50 ml/min，100 mg每2天1次;肌酐清除率＜10 ml/min，100 mg每3天1次;透析后补充50%的剂量。别嘌呤醇的不良反应有胃肠道刺激、皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，甚至可能发生严重的过敏反应。别嘌呤醇与硫唑嘌呤联合使用可协同作用导致严重骨髓抑制，应尽量避免两药合用。

非布司他是抑制尿酸合成新药，它是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其降尿酸作用显著强于别嘌呤醇，且极少出现致死性过敏综合征，尤适用于有肾功能不全、对促尿酸排泄药有禁忌、别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。推荐本品的起始剂量为40 mg，1次/d。近期的研究表明，非布司他对CKD患者有肾脏保护作用，成为CKD伴痛风症状的高尿酸血症治疗的新选择。Sezai等比较非布司他和别嘌呤醇对接受心脏外科手术的CKD患者的疗效，结果发现，非布司他在降尿酸速度、保护肾功能、抗氧化和抗炎症方面均优于别嘌呤醇。Akimoto的研究发现，非布司他治疗晚期CKD患者半年效果显著，无副作用。

排尿酸药物包括苯溴马隆和丙磺舒等。这类药物在GFR＜30 ml/min时作用很弱。尿酸排出量＞600 mg/d时不宜使用，以避免因尿酸排泄过多形成尿酸结晶堵塞肾小管。

苯溴马隆抑制近曲小管对尿酸的重吸收，完全抑制URAT-1对尿酸的转运。对于严重肾脏疾病患者也可服用，毒性作用轻微，对肝肾功能无明显影响。Fujimori等对35例CKD 3～5期伴高尿酸血症的患者使用苯溴马隆长达7年发现，患者的尿酸降低，eGFR稳定。

丙磺舒抑制尿酸盐在近曲小管的再吸收，对磺胺类药物过敏及肾功能不全患者禁用。丙磺舒常干扰许多药物在肾小管的分泌，导致了药物之间的相互作用。目前该药临床很少使用。

增加尿酸分解药物2010年，美国Savient制药厂研制的重组尿酸酶被FDA批准上市，用于治疗难治性痛风。该药化学名pegloticase，商品名Puricase(普瑞凯希)，是重组尿酸酶注射液，被认为是近半个世纪以来治疗痛风药物的一次突破。Yood等对CKD 1～4期患者为期2.5年的3期临床研究表明，普瑞凯希不降低CKD 1～4期患者的GFR。新近，Bleyer等发布了应用普瑞凯希治疗痛风伴CKD 5期接受血液透析患者的3期临床试验的结果，血液透析前3h给患者静脉注射普瑞凯希8 mg，结果发现透析并不影响普瑞凯希血浓度，用药3h后患者血清尿酸测不出，72h后仍测不出，提示普瑞凯希可用于痛风伴CKD 5期接受血液透析的患者。该药的主要副作用是过敏反应，由于价格极其昂贵，目前尚未在国内外广泛使用。

碱性药物碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶。

其他活性炭类吸附剂对于促进肠道排泄有一定作用。对于维持性透析患者，增加透析时间可有效降低血尿酸水平，减少痛风发生率。

2015-04-01

(本文编辑溢行)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．011

厦门大学附属中山医院肾内科(厦门，361004) (关天俊:主任医师、教授、硕士生导师，现任华东地区肾脏病协作委员会委员、福建省肾脏病学会常委、厦门市肾脏病学会副主任委员、厦门市血液透析质控中心主任)