慢性肾脏病患者如何降尿酸治疗

李荣山

·临床名家谈·

慢性肾脏病患者如何降尿酸治疗

李荣山

慢性肾脏病高尿酸血症药物

肾脏是尿酸排泄的主要器官。体内尿酸70%由肾脏排出，其余30%经胆管和肠道排出。由于嘌呤代谢紊乱使血尿酸生成过多，或由于肾脏病变排泄尿酸减少，均可引起高尿酸血症(HUA)。慢性肾脏病(CKD)肾功能不全是继发性HUA的常见原因。

CKD患者HUA的特点

临床观察到CKD患者发生HUA时血清肌酐升高和血尿酸升高往往不成比例，是由于机体能通过增加残存肾单位对尿酸的排泄、增加肾小管排泌、减少肾小管重吸收及增加肠道细菌对尿酸的降解，使血尿酸水平保持在＜595 μmol/L(10 mg/dl)。因此，慢性肾衰竭(CRF)所致HUA虽常见，但痛风性关节炎和痛风石(包括尿酸结石)的发生率低，仅0.5%～1.0%。另外，此时肾皮质、髓质溶质梯度已不复存在或显著减弱，尿酸盐沉积的可能性也较小。传统观点一般不主张积极治疗CKD继发性HUA，也不主张应用别嘌呤醇预防尿酸肾病和痛风性关节炎的发生，而在CRF时促进尿酸排泄的药物已属无效和禁忌范围。

但有关血尿酸水平与CKD的大量流行病学研究表明，血尿酸升高是CKD发生及进展的独立危险因素。HUA可过度激活肾内肾素-血管紧张素系统(RAS)，抑制NO的产生，损伤肾小动脉血管内皮细胞，影响肾小球的自身调节，引起肾皮质收缩，导致肾小球高血压;此外，HUA与高血压的发生密切相关，也是代谢综合征、心血管事件及死亡的独立危险因素。因此，应当重视CKD患者HUA的治疗。

CKD患者HUA的治疗

生活方式的调整所有HUA患者均应予以饮食管理，应严格控制高嘌呤食物的摄入，尽量选用低、中嘌呤食物，以蔬菜水果为主，减少盐的摄入。戒烟限酒，并根据肾功能状况适量饮水。坚持运动，控制体重。

碱化尿液尿pH值6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。若尿pH＜6.0，需要碱化尿液。但当尿pH＞7.0时，易形成草酸钙及其他类结石，需要定期监测尿pH。常用碱化尿液的药物有碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。碳酸氢钠1 g/次，3次/d。枸橼酸钾钠合剂10～30 ml/次，3次/d。要注意监测电解质、酸碱平衡和肾功能。

降尿酸药物的选择持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效降低血尿酸、控制和预防痛风的发作，因此在血尿酸达标后应持续用药，以最小剂量维持，定期监测，维持稳定。

抑制尿酸合成的药物通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成减少，包括别嘌呤醇和非布索坦。别嘌呤醇的代谢产物氧嘌呤醇主要经肾排泄，治疗CKD引起的HUA时更要注意小剂量开始逐渐加量，以免由于肾功能下降加重其毒性作用。根据2013年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》推荐剂量:初始剂量一般50 mg/次，2～3次/d;2～3周后逐渐增至200～400 mg/d。肌酐清除率＜60 ml/min，应酌情减量，推荐剂量为50～100 mg/d;肌酐清除率＜15 ml/min时禁忌使用。

非布索坦为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著抑制作用。其降低尿酸的作用更强大、持久，且安全性好，用于患者不耐受别嘌呤醇时。起始剂量为40 mg/d，2周后尿酸仍高可加量至80 mg/d。

增加尿酸排泄的药物通过抑制尿酸盐在肾小管重吸收，增加尿酸盐排泄，以降低血尿酸水平。由于90%以上的HUA为尿酸排泄减少型，此类药物适用人群广泛。但此类药物可能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾绞痛、肾结石、肾功能损害等不良反应，其应用受到一定限制。在用药过程中要注意多饮水，使尿量＞2 000 ml/d，同时碱化尿液。常用药物为苯溴马隆和丙磺舒。苯溴马隆起始剂量为50 mg/次，1次/d，维持剂量50～100 mg/d。服用苯溴马隆6～8 d后血尿酸明显下降，其降尿酸强度强于别嘌呤醇，长期治疗1年以上可有效溶解痛风石，且对肾脏无显著影响，可用于肌酐清除率＞20 ml/min者。

丙磺舒适用于痛风患者，成人一次0.25 g，2次/d，一周后可增至0.5 g，2次/d，原则上以最小有效量维持。本药不宜与水杨酸、噻嗪类利尿药、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物同用。注意肝肾功能不全的患者，不宜使用丙磺舒。

尿酸酶通过催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，快速强力降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有拉布立酶、培戈洛替酶等，用于重度HUA。

其他药物治疗二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时也可降低血尿酸水平。研究表明在使用氯沙坦降低2型糖尿病患者终点事件的前6个月，血尿酸每降低0.5 mg/dl，肾脏病变的风险降低6%。因此，CKD患者HUA的治疗仍然是强调综合全面治疗，要考虑患者的病情、结合药物的适应征和禁忌症进行个体化选择用药。

2015-05-20

(本文编辑溢行)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．009

山西省人民医院山西省肾脏病研究所(太原，030012) (李荣山:主任医师、教授、博士生导师，山西省肾脏病学会主任委员、中华肾脏病学会常委、中国医师协会肾脏病分会常委、中国医院协会血液净化分会常委)