中西医结合治疗原因不明复发性流产疗效及对Th1/Th1细胞因子的影响

王　云，孙巧霞

(河北省清河县中心医院，河北 清河 054800)



中西医结合治疗原因不明复发性流产疗效及对Th1/Th1细胞因子的影响

王云，孙巧霞

(河北省清河县中心医院，河北 清河 054800)

[摘要]目的观察寿胎丸加味联合西医治疗原因不明复发性流产的疗效及对患者Th1/Th1细胞因子水平的影响。方法将150例原因不明复发性流产患者按随机数字表法分为对照组和观察组各75例，对照组给予西医常规治疗，观察组在对照组治疗的基础上应用寿胎丸加味治疗，并同时选取在同时期进行体检的健康妇女75例作为健康组，观察对照组和观察组患者治疗后的疗效及Th1/Th1细胞因子水平变化，并与健康组进行比较。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，观察组治疗后IL-2、IL-12、IL-4、IL-10改善程度明显优于对照组(P均<0.05)，与健康组比较差异无统计学意义(P均>0.05)，对照组治疗后IL-2和IL-12水平仍明显高于健康组(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平仍明显低于健康组(P均<0.05)。结论中西医结合法治疗原因不明复发性流产能明显改善患者的Th1/Th1细胞因子水平，临床疗效明显，值得推广应用。

[关键词]中西医结合疗法；复发性流产；Th1/Th1细胞因子；寿胎丸

随着生活环境及饮食习惯的改变，复发性流产(recurrent sponaneous abortion，RSA)在临床上占有很高的比例，可达到正常育龄产妇的1%～2%，一直是困扰着许多育龄产妇的重要问题[1]。复发性流产的部分患者是因感染、染色体异常、自身免疫疾病、内分泌异常等原因引起的，但仍有50%甚至更多的患者病因不明，这类患者被称为原因不明复发性流产(unexplained recurrent sponaneous abortion，URSA)，是临床上极难治愈的一种不育症[2]。随着研究的不断深入发现，母体中的Th1细胞因子与Th1细胞因子变化与URSA的发生发展有密切关系[3]。近年来我院通过应用寿胎丸加味结合西医常规手段对URSA进行治疗，以期寻找其作用机制及对患者体内Th1、Th1细胞因子的影响，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取2011年1月—2014年2月在我院进行诊治的150例原因不明复发性流产患者，患者均有≥3次的自然流产史；夫妻双方染色体检查正常；患者生殖系统检查无器质性疾病或先天性的发育畸形；甲状腺功能、内分泌检查均正常；男方精液检查正常；无妊娠禁忌药物使用史；未接触可对胎儿产生影响的放射线、化学药物等有害物质。患者停经33～40 d，血尿检查确诊妊娠，B超检查为宫内妊娠。随机分为对照组和观察组各75例，并同时选取在同时期进行体检的健康妇女75例作为健康组，其中对照组年龄24～42(31.4±2.6)岁；孕3产043例，孕4产018例，孕5产010例，孕6产44例；流产时间40～62(47.2±4.7)d。观察组年龄23～41(31.7±2.0)岁；孕3产041例，孕4产019例，孕5产010例，孕6产55例；流产时间43～64(47.5±3.9)d。健康组年龄22～41(31.2±3.1)岁，既往无自然流产或死胎史。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组与观察组患者在确定妊娠后，随即进行治疗，均采用淋巴细胞主动免疫治疗手段，排除男方传染性疾病，抽取其静脉血20 mL，通过淋巴细胞分离液进行分离，稀释分离后的细胞液至(40～70)×106mL，选取患者上肢尺侧皮下的6～8个位点进行注射，总注射量为1 mL，1次/2周，共3次。观察组在此基础上应用寿胎丸加味制成汤剂口服，基础药物：菟丝子40 g、桑寄生20 g、川续断20 g、阿胶20 g。加减：阳虚者加肉苁蓉和淫羊藿以助孕妇温肾助阳；阴虚内热者加女贞子和生地黄滋阴清热；气血虚弱者加黄芪、当归益气养血；血瘀者加丹参、赤芍活血化瘀，改善微循环。由我院中药制剂室统一制成汤剂口服，1剂/d，分早晚2次服用。同时2组均在确定妊娠后进行雌二醇、孕酮及人绒毛膜促性腺激素测定，孕酮<20 ng/mL时给予地屈孕酮10 mg/次，2次/d行黄体支持治疗。直到妊娠12周时，对孕妇及胎儿进行详细检查，并检测患者体内Th1、Th1细胞因子变化情况与健康组进行比较。

1.3观察指标对照组与观察组患者服药前后行B超检查，记录胎囊的大小、形态，随后每2周检查1次，疗程结束后复查随访观察孕妇的阴道出血等症状，详细记录，评定临床疗效。治疗前后对患者体内Th1、Th1细胞因子变化情况进行检测，Th1型细胞因子主要包括白细胞介素(IL)-2、IL-12等，Th1型细胞因子主要包括IL-4、IL-10等。对照组和观察组患者于治疗前后、健康组于体检时分别于肘静脉处抽取2 mL静脉血，分离血清，于-20 ℃冰箱冷冻，应用深圳晶美生物制品公司生产的试剂盒进行酶联免疫吸附法检测。

1.4疗效判定标准治愈：阴道出血消失，胎儿稳定，其他临床症状消失，B超检查胎心、胎囊均与妊娠时间相符，妊娠成功；好转：阴道出血减少，其他临床症状改善，临床检查显示为正常妊娠；失败：阴道出血不止甚至发生流产或是胎儿死亡[4]。总有效率=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。

1.5统计学方法数据采用统计学软件SPSS 15.0进行统计学处理，组间比较采用t或2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床疗效比较观察组治愈率、总有效率明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　对照组与观察组治疗后临床疗效比较　　例(%)

2.2Th1、Th1细胞因子变化情况比较对照组和观察组患者治疗前IL-2和IL-12较健康组明显升高(P均<0.05)，而IL-4和IL-10则较健康组明显降低(P均<0.05)；治疗后2组患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10含量均有所改善(P均<0.05)，观察组患者的改善程度明显高于对照组(P均<0.05)，观察组患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10含量与健康组比较差异无统计学意义(P均>0.05)，对照组IL-2和IL-12含量仍明显高于健康组(P均<0.05)，IL-4和IL-10仍明显低于健康组(P<0.05)。见表2。

3讨论

URSA是临床较为难治的不育症，给许多家庭带来严重的影响。孕妇在正常妊娠时，胚胎是作为半同种异体移植物而存在，不会被母体内的免疫系统所排斥，只是能引发免疫耐受而已，但当这种母体-胚胎的免疫耐受机制发生紊乱时，胚胎将会因免疫打击发生流产[5]。URSA多发于早孕期，原因不明，随着不断的深入研究发现，大多数患者与母体-胚胎免疫耐受机制出现紊乱有关，对URSA患者给予主动免疫治疗，能改善母体-胚胎免疫耐受机制紊乱，妊娠成功。根据目前的研究认为，CD4+Th辅助细胞在母体-胚胎免疫耐受过程中有重要作用[6]。CD4+Th细胞可分为Th1和Th1两个亚群，其中又包括许多小的种类、具有不同的功能。Th1能分泌IL-2、IL-12等，主要介导机体的免疫应答；Th1包括IL-4、IL-10等，对免疫耐受的形式有重要作用，两者在机体内处于一个动态平衡的状态[7]。Th1细胞因子是胚胎着床、胚胎发育、胎儿生存以及细胞生长的危险因素，而Th1细胞因子可使Th1细胞因子介导激活细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞的应答抑制，从而预防Th1细胞因子对胎儿的损害，促使妊娠成功[8-9]。

表2　对照组与观察组治疗前后与健康组Th1、Th1细胞因子变化情况±s，ng/L)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05；③与健康组比较,P<0.05。

淋巴细胞主动免疫治疗是在1981年由贝尔和泰勒共同研发创立的，该方法采用丈夫的淋巴细胞做主动免疫治疗，可以对孕妇的体液免疫系统产生刺激从而释放封闭性抗体，同时还能对机体免疫系统起到保护作用，对维持胎儿和孕妇的免疫平衡有重要作用[9-10]。寿胎丸是补肾安胎的常用药方，能够起到益肾健脾扶正的作用。其中包含的菟丝子能补肝肾、益精髓，是治疗“妇人流产”、滋阴通络的上品药物；桑寄生能养血、强筋骨，维持胎气强壮；续断则补肝肾，可固冲任二脉；阿胶是补血的首选，血脉安付则可养胎安胎[11-12]。且寿胎丸对免疫调节，改善患者的生育功能、宫内环境也有积极作用，与淋巴细胞主动免疫治疗相辅相成，可大幅度提高临床治愈率，提高疗效[13]。 本研究结果表明，治疗前观察组与对照组患者的Th1细胞因子明显升高，Th1细胞因子明显降低，这说明URSA患者体内的Th1/Th1细胞因子动态平衡被打破，趋于Th1型细胞因子，这与许多学者的研究结果相符[14]。用药疗程结束后，观察组患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10改善程度明显高于对照组，对照组治疗后IL-2和IL-12含量仍明显高于健康组，IL-4和IL-10含量仍明显低于健康组，这说明用药治疗后患者Th1/Th1细胞因子平衡逐渐向Th1移动，以达到新的平衡，保证妊娠成功。观察组治疗总有效率明显高于对照组，说明中西医结合的手段优于单纯的西医治疗。

综上所述，中西医结合法治疗URSA可对母体-胎儿内分泌以及免疫网络相互应答起到重要的调节作用，能维持患者体内的Th1/Th1细胞因子动态平衡，以起到保胎作用，促使妊娠成功。

[参考文献]

[1]刘新玉，黄长盛，罗颂平. 60例复发性流产患者中药安胎治疗的疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2013，22(14)：1485-1486

[2]谢晓芳，张艳，宋成凤，等. 巨噬细胞移动抑制因子与细胞因子在原因不明早期复发性流产者血清和蜕膜中的表达及意义[J]. 中国生育健康杂志，2012，23(3)：187-190

[3]秦卫兵，杨宁，崔蓉，等. 原因不明复发性流产患者外周血Th17和Treg细胞频率及其细胞因子水平变化[J]. 实用医学杂志，2011，27(14)：2513-2515

[4]沈茜，张弘，高爱华，等. 原因不明复发性流产患者外周血中Th1/Th1型细胞因子水平的研究[J]. 生殖与避孕，2013，33(9)：591-595

[5]刘影，张文真，张素娥，等. 原因不明复发性流产患者蜕膜组织中Th1/Th1比率与B7-1、B7-2的相关性[J]. 中国妇幼保健，2008，23(32)：4606-4608

[6]伍金华，谢志威，车小群，等. 原因不明复发性流产患者外周血PD-1、Th1/Th1型细胞因子水平测定及其相关性研究[J/CD]. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8(9)：1-4

[7]van der Merwe M，Abdelsamed HA，Seth A，et al. Recipient myeloid derived immunomodulatory cells induce PD-l ligand-dependent donor CD4+Foxp3+regulatory T cell proliferation and donor-recipient immune tolerance after murine nonmyeloablative bone marrow transplantation[J]. J hnmunol， 2013，191(11)：5764-5776

[8]王力，闻姬，韩彩艳. 寿胎丸调节原因不明复发性自然流产患者免疫失衡机制[J]. 北京中医药大学学报，2012，35(11)：781-785

[9]王革新，魏伟周，黄丙坤. 中西医结合治疗原因不明复发性流产患者Th1/Th1细胞因子水平的影响[J]. 中华中医药学刊，2010，28(8)：1701-1702

[10] 董瑞英，史桂芝，许燕雪，等. 不明原因习惯性流产患者主动免疫治疗前后Th1/Th1型细胞因子水平的变化[J]. 上海免疫学杂志，2003，23(6)：410-413

[11] 丘春东，孔晓玲. 寿胎丸治疗免疫因素所致复发性流产68例的临床观察[J]. 中国医药指南，2011，9(19)：309

[12] 王力，闻姬，韩彩艳. 寿胎丸调节原因不明复发性自然流产患者免疫失衡机制[J]. 北京中医药大学学报，2012，35(11)：781-785

[13] 彭莉，赖楠楠，王东梅，等. 补肾固冲方逆转Th1/Th1亚群失衡治疗URSA作用与机制研究[J]. 中国免疫学杂志，2014，30(10)：1334-1338

[14] Ng SC，Gilman-Sachs A，Thaker P，et al. Expression of intracellular Th1 and Th1 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy[J]. Am J Reprod Immunol，2002，48(2)：77-86

[收稿日期]2015-09-21

[中图分类号]R714.21

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)14-1526-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.015