胸腺肽α1联合SOX方案在进展期胃癌术后辅助化疗中的应用

肖立俊， 苏　畅， 曹奕鸥， 刘绍群， 雷　铭， 茅安炜

上海市闵行区中心医院胃肠外科，上海　201100



·论著·

胸腺肽α1联合SOX方案在进展期胃癌术后辅助化疗中的应用

肖立俊， 苏畅*， 曹奕鸥， 刘绍群， 雷铭， 茅安炜

上海市闵行区中心医院胃肠外科，上海201100

[摘要]目的： 评价胸腺肽α1在进展期胃癌术后患者辅助化疗中的作用。方法： 选择2011年1月-2014年6月上海市闵行区中心医院胃肠外科收治的进展型胃癌术后患者57例，随机分为试验组和对照组。试验组在SOX方案化疗的基础上加用胸腺肽α1，对照组单用SOX方案。治疗至少2个周期后评估疗效，每周期治疗后记录不良反应。以Kaplan-Meier方法计算疾病无进展生存期及累积生存期。结果： 54例患者的疗效可评价。两组近期客观缓解率及疾病控制率差异无统计学意义。试验组恶心、呕吐及感觉神经病变等不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。试验组中位无进展生存期及中位生存时间长于对照组(P<0.05)。结论： 胸腺肽α1应用于进展期胃癌术后化疗可减轻化疗所致的不良反应，延长患者生存期。

[关键词]进展期胃癌；化疗；胸腺肽α1

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，进展期胃癌又称中晚期胃癌，占胃癌总体发病率的60%～70%[1]。化疗是进展期胃癌患者术后获得减症、控瘤及延长生存期的主要治疗方法。然而，恶性肿瘤患者多存在不同程度的免疫缺陷，化疗亦会损伤患者的免疫系统。如何减轻化疗的负面影响一直是肿瘤临床诊疗努力的方向。本研究旨在探讨胸腺肽α1对采用SOX方案治疗的进展期胃癌术后患者疗效的影响。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年1月-2014年6月上海市闵行区中心医院胃肠外科治疗的57例进展型胃癌术后患者，所有患者均经手术(Ⅲb期行D2胃癌标准根治术，Ⅳ期行姑息性切除术)及术后病理组织学检查确诊，随机分为试验组和对照组。试验组30例，其中男性17例，女性13例；年龄42～67岁，中位年龄54岁；中、低分化腺癌25例，印戒细胞癌5例；根据第7版AJCC胃癌TNM分期，Ⅲb期21例，Ⅳ期9例。对照组27例，其中男性16例，女性11例；年龄41～69岁，中位年龄56岁；中、低分化腺癌23例，印戒细胞癌4例；TNM分期Ⅲb期21例，Ⅳ期6例。所有入组患者的美国东部肿瘤协作组体力状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)0～2分，预计生存期≥12周。57例患者均有可测量的肿瘤病灶；治疗前血常规，肝、肾功能及心电图正常；患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法对照组：替吉奥胶囊(S-1)为40 mg/m2，每日2次，早、晚餐后口服，第1～14天；奥沙利铂130 mg/m2(2 h静脉滴注完毕)，第1天；21 d为1个周期。试验组在对照组治疗的基础上加用胸腺肽α1(迈普新，成都地奥九泓制药厂)，术后第1周开始皮下注射胸腺肽α1，每周2次，每次1.6 mg，连续注射6个月。化疗至少完成两个周期以上，化疗前30 min常规给予托烷司琼4 mg静脉注射，预防恶心、呕吐，必要时给予保护消化道黏膜、肝脏的药物。监测血常规，若出现Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制，则应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)促进骨髓功能恢复。

1.3评价标准以CT影像为基础，按照实体瘤疗效评价标准1.0 (response evaluation criteria in solid tumors 1.0，RECIST 1.0)标准进行判断，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，以CR+PR计算客观缓解率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。按美国国立癌症研究所常见毒性事件3.0毒性评价标准对与化疗相关的不良反应进行分级，分为0～Ⅳ级。治疗至少2个周期后进行疗效评价，每周期治疗后记录不良反应。

2结果

2.1近期疗效评价54例患者疗效可评价。试验组中1例患者失访，对照组及试验组中各1例患者在第1个化疗周期结束后因难以耐受不良反应而退出研究。化疗周期：试验组平均为4.5个周期，对照组平均为4.2个周期。近期疗效评价结果显示, 两组ORR、DCR差异均无统计学意义(表1)。

表1　试验组与对照组的近期疗效比较

2.2安全性评价54例患者的不良反应可评价，化疗不良反应主要包括恶心、呕吐，腹泻，感觉神经病变，骨髓抑制，手足综合征，肝功能损害，皮疹等。患者出现的不良反应大多比较轻微，以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级少见。对照组恶心、呕吐及感觉神经病变总体发生率高于试验组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组腹泻、骨髓抑制、肝功能损害、皮疹、手足综合征总体发生率差异无统计学意义，见表2。

表2　试验组与对照组的不良反应比较

*P<0.05

2.3生存分析54例患者的随访时间为7～19个月，平均随访时间为10个月。试验组中位无进展生存期为6.4个月，对照组为5.1个月，试验组中位无进展生存期长于对照组(P<0.05)；试验组中位生存时间为14.4个月，对照组为10.8个月，试验组中位生存时间长于对照组(P<0.05)。具体见图1。

图1　试验组与对照组患者的疾病进展曲线及生存时间比较

3讨论

目前，恶性实体肿瘤的治疗主要采用以手术为主，结合放、化疗的综合治疗。免疫监督功能失衡是机体发生恶性肿瘤的重要原因。抗肿瘤免疫主要是细胞免疫，其中T淋巴细胞在抗肿瘤过程中起关键作用。在肿瘤化疗的同时应用免疫增强剂，对提高患者的抗肿瘤能力、抑制肿瘤发展有重要意义。胸腺肽α1是由Goldstein等[2]在20世纪70年代末从胸腺素中分离纯化出来的1种28个氨基酸组成的小分子生物活性多肽。通过影响不同肿瘤细胞相关抗原的表达、分化以及增强主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ型表面分子的表达，胸腺肽可促进T淋巴细胞和自然杀伤细胞的成熟与分化，提高肿瘤组织对宿主的免疫原性，增强机体对肿瘤细胞免疫应答能力[3-4]。既往在非小细胞肺癌、结肠直肠癌及黑素瘤等裸鼠模型的研究中，均显示胸腺肽α1能缩小肿瘤体积、抑制其转移和发生。贺强等[5]的研究发现，胸腺肽α1对人胆囊癌细胞株(GBC-SD)侵袭能力具有抑制作用，且随着胸腺肽α1浓度的升高，GBC-SD侵袭能力逐渐下降，这可能与胸腺肽α1降低了胆囊癌细胞MMP-9的蛋白质表达有关。目前，胸腺肽作为非特异性免疫制剂已广泛应用于恶性肿瘤的免疫治疗。王慧敏等[6]报道，肺癌化疗加用胸腺肽α1可提高机体免疫力，改善生活质量，延长生存期。程树群等[7]研究结果显示，肝癌术后患者同时行肝动脉插管化疗栓塞和胸腺肽α1治疗，可延迟肿瘤复发及延长存活时间。蒋一玲等[8]的研究表明，α胸腺肽与化疗联用可显著改善结直肠癌晚期患者的免疫功能,并可延长患者的无病生存时间和总生存期。胸腺肽在胃癌治疗中的应用目前尚缺乏大宗、系统性的临床研究。但已有研究结果显示，应用胸腺肽后胃癌患者体内Th1/Th2 偏移得到部分纠正，提示胸腺肽应用于胃癌患者亦具有调节和增强机体内细胞免疫系统功能的作用[9]。本研究中，加用胸腺肽的进展期胃癌术后化疗患者的中位无进展生存期及中位生存时间明显长于未使用胸腺肽的进展期胃癌术后化疗患者，提示胸腺肽介导的非特异性免疫治疗作为进展期胃癌术后化疗以外的一种辅助治疗模式，疗效显著。

恶心、呕吐、神经感觉异常是化疗常见不良反应,尤以使用铂类药物化疗时更为显著[10]。既往研究[11]表明，胸腺肽可降低化疗对癌症患者的神经毒性。本研究结果也显示，加用胸腺肽的进展期胃癌术后化疗患者其神经感觉异常等不良反应发生率明显少于未加用胸腺肽的进展期胃癌术后化疗患者。本研究还发现，加用胸腺肽的试验组患者恶心、呕吐等症状轻于未加用胸腺肽的对照组患者。应用胸腺肽减轻化疗患者恶心、呕吐症状的机制尚不明确，推测可能与胸腺肽提高患者的免疫功能、保护消化道黏膜等有关[12]。

综上所述，胸腺肽α1应用于进展期胃癌术后化疗患者可减轻化疗所致的不良反应，延长患者的中位无进展生存期及中位生存时间，值得临床进一步研究。

参考文献

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[2]Goldstein AL, Goldstein AL. From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha 1[J].Expert Opin Biol Ther, 2009, 9(5):593-608.

[3]Garaci E, Pica F, Serafino A, et al. Thymosin α1 and cancer: action on immune effector and tumor target cells [J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 126(1): 26-33.

[4]Xiao L, Yu X, Wang XD, et al. Thymosin α1 application status in the comprehensive treatment of malignant tumors[J]. Med J West China, 2010, 22(3):561-563.

[5]贺强,董戬,赵浩亮.胸腺肽对胆囊癌细胞侵袭能力的抑制作用[J]. 中国医疗前沿,2010,5(22):27-28.

[6]王慧敏,陈玉蓉,廖美琳,等. 胸腺肽α1在非小细胞肺癌治疗中的应用[J].中国癌症杂志,2005,15(3):244-247.

[7]程树群，吴孟超，陈汉,等.肝癌患者术后肝动脉化疗栓塞联合胸腺肽治疗预防复发的随机对照研究[J].中华肿瘤杂志,2004,26(5):305-307.

[8]蒋一玲,万宇,方红明,等. α-胸腺肽对晚期结直肠癌化疗患者的免疫功能及生存时间的影响[J].肿瘤学杂志,2009,15 (10):900-902.

[9]朱小鹏.胸腺肽联合化疗对胃癌患者血清Th1和Th2类细胞因子的影响[J].胃肠病学和肝病学杂志,2013,22(2):135-136.

[10]Michel P, Adenis A, Di Fiore F, et al. Induction cisplatin-irinotecan followed by concurrent cisplatin-irinotecan and radiotherapy without surgery in oesophageal cancer: multicenter phase Ⅱ FFCD trial [J]. Br J Cancer, 2006, 95(6):705-709.

[11]安彤同, 刘叙仪, 方健，等．胸腺肽α1治疗化疗所致神经系统副作用的初步研究[J]．癌症，2004，23(S1):1428-1430.

[12]Bdlich A．Fhymosln alpha1．SeiClone Pharmaceuticals[J]．Curr Opin Investig Drugs，2002，3(5)：698-707.

[本文编辑]孙晋枫

Application of thymosin α1 combined with SOX regimen in adjuvant chemotherapy for post-operative patients with advanced gastric carcinoma

XIAO Li-jun, SU Chang*, CAO Yi-ou, LIU Shao-qun, LEI Ming, MAO An-wei

Department of Gastrointestinal Surgery, Min Hang District Center Hospital, Shanghai201100, China

[Abstract]Objective： To evaluate the role of thymosin α1 in adjuvant chemotherapy for post-operative patients with advanced gastric carcinoma.Methods： A total of 57 post-operative patients with advanced gastric carcinoma, who were admitted to Min Hang District Center Hospital during January 2011 and June 2014, were enrolled and randomly allocated to testing group or control group. The testing group was given thymosin α1 on the basis of S-1 and oxaliplatin(SOX regimen) while the control group was given only SOX regimen. The clinical efficacy was evaluated after at least two treatment cycles, and treatment-related adverse reactions were observed after each treatment cycle. The progression-free survival time and the cumulative survival time were calculated by Kaplan-Meier analysis.Results： The efficacy for 54 patients was evaluable. There was no significant difference regarding recent overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR) between the two groups. The incidence rates of adverse reactions such as nausea, vomiting and sensory neuropathy in the testing group were lower than those in the control group (P<0.05 )．The median progression-free survival time and the median survival time in the testing group were significantly longer than those in the control group (P<0.05).Conclusions： The application of thymosin α1 in post-operative chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma can relieve the side effect of chemotherapy and prolong the survival time.

[Key Words]advanced gastric carcinoma; chemotherapy; thymosin α1

[中图分类号]R 735.2

[文献标志码]A

[作者简介]肖立俊，副主任医师. E-mail: xiaolijun1955@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64923400-5082, E-mail: suchang-jx@126.com

[收稿日期]2016-01-06[接受日期]2016-02-18