妊娠期急性脂肪肝患者预后相关危险因素分析及预测模型建立

朱特选， 张卫社*， 李　琪， 黄　健， 彭巧珍， 刘月兰， 王为男， 吴新华， 张丽娟

1.中南大学湘雅医院妇产科，长沙　410008 2.中南大学湘雅医学院临床医学系，长沙　410013 3.中南大学湘雅二医院妇产科，长沙　410011



·论著·

妊娠期急性脂肪肝患者预后相关危险因素分析及预测模型建立

朱特选1， 张卫社1*， 李琪2， 黄健3， 彭巧珍1， 刘月兰1， 王为男1， 吴新华1， 张丽娟3

1.中南大学湘雅医院妇产科，长沙410008 2.中南大学湘雅医学院临床医学系，长沙410013 3.中南大学湘雅二医院妇产科，长沙410011

[摘要]目的： 探讨妊娠期急性脂肪肝(AFLP)患者预后相关的危险因素，并建立预测模型。方法： 回顾性分析93例中南大学湘雅医院和湘雅二医院收治的AFLP患者，通过单因素和多因素Logistic回归分析死亡预测因素，并建立预测模型，联合比值比及受试者工作特征曲线(ROC曲线)比较不同因子的预测价值。结果： 单因素分析显示国际标准化比值(INR)、总胆红素(TBIL)、血肌酐(Scr)、血小板计数(PLT)以及出现肝性脑病是AFLP患者病死的独立危险因素。多因素分析联合各项危险因素，以肝性脑病和PLT建立AFLP预后预测模型,其预测效能为87.0%，灵敏度为81.8%,特异度为76.8%。结论： TBIL、INR、Scr增加，PLT减少及出现严重肝性脑病是AFLP患者死亡的独立危险因素;建立的AFLP预后预测模型具有较高的预测效能。

[关键词]妊娠期急性脂肪肝；危险因素；预测价值；预测模型

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是妊娠晚期特有的致死性疾病，具有低发病率、高致死率的特点[1-3]。AFLP的发病率为1/170 000～1/6 000[1-2]。目前，国际上AFLP的病死率达12%～18%[4]。AFLP是妊娠合并肝病中导致母体死亡的第一病因，严重威胁孕产妇的生命安全。因此，AFLP是目前产科研究的热点和难点[5-8]。本研究基于临床多中心的AFLP患者资料进行回顾分析，探讨AFLP预后相关危险因素，并尝试建立预后预测模型，为 AFLP临床诊治提供决策依据。

1资料和方法

1.1一般资料选择2006年11月—2015年8月中南大学湘雅医院和湘雅二医院收治的AFLP可疑患者135例，将其中符合国内临床诊断标准[9]和英国Swansea诊断标准[10]的93例患者纳入研究。本研究通过中南大学湘雅医院医学伦理委员会审核批准。征得患者或家属同意，并签署相关知情同意书。收集其实验室资料和相关临床资料，并随访分娩后3个月内的生存情况。对一般资料进行总结和分析，归纳疾病特征。同时，为探讨预后相关的危险因素，将AFLP的相关实验室指标[国际标准化比值(INR)、总胆红素(TBIL)、血肌酐(Scr)、谷氨酶氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血Na+浓度、血Ca2+浓度、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白浓度(HGB)、血糖(GLU)、尿酸(UA)及可能影响预后的妊娠相关因素(年龄、发病孕周、产后出血量、人工肝支持治疗、合并肝性脑病、双胎妊娠、经产妇、围产儿死亡、分娩方式)纳入单因素Logistic回归分析，进而，将单因素Logistic回归分析中有差异的指标再纳入多因素Logistic回归分析，建立预后预测模型。

1.2AFLP的诊断

1.2.1国内临床诊断标准AFLP的国内临床诊断标准[9]主要包括：(1)妊娠晚期出现不明原因的恶心、呕吐、厌食、乏力和上腹痛等消化道症状；(2)逐渐加深的黄疸以及ALT、AST轻中度升高；(3)伴有肾功能损害[UA、Scr或尿素氮(BUN)等升高]；(4)早期出现凝血功能障碍，包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)、部分凝血活酶时间(KPTT)、纤维蛋白原(FIB)等异常；(5)其他表现：可伴有低血糖、高血氨、WBC增加,高血压、心率过快，甚至神志改变；(6)肝脏影像学检查：超声/CT检查可发现肝脏密度增高、回声不均或均匀一致的密度减低等；(7)实验室检查：排除各型原发性肝炎或其他病因导致的继发性肝损害；(8)肝组织活体检查符合AFLP病理改变。

1.2.2Swansea诊断标准AFLP的Swansea诊断标准[10]是目前被欧洲多数学者公认的最敏感的诊断标准(表1)，在14项指标中，有6项以上者即可确诊。诊断AFLP 的敏感性为100%，特异性为57%；对肝细胞脂肪变性的阳性预测值为85%，阴性预测值为100%[11]。

诊断标准：在排除其他可致肝损害疾病的情况下，符合上述6项或以上者即可诊断为AFLP

2结果

2.1两种诊断标准对AFLP诊断效率的比较135例可疑AFLP患者中，11例因资料不全而排除， 10例因合并乙型病毒性肝炎或其他肝脏疾病而剔除，符合AFLP国内临床诊断标准患者114例。114例中93例同时符合Swansea诊断，另外21例仅符合Swansea诊断标准中的6项以下。两种诊断标准的诊断效率差异有统计学意义(P<0.001)。AFLP国内临床诊断标准的敏感性为100.0%，特异性为32.3%，阳性预测值 81.6%，阴性预测值为100%。

2.2入选患者的一般资料93例患者中，孕产妇和新生儿病死率分别为11.8%(11/93)和17.2%(16/93)，年龄19～41岁，平均年龄(27.5±5.0)岁；孕周28～42周，平均孕周(34.3±8.2)周。93例中，初产妇61例，经产妇32例；单胎妊娠72例，双胎妊娠21例；剖宫产终止妊娠70例，经阴道分娩23例。围产期主要并发症为产后出血24例、肝肾综合征24例、肝性脑病23例、弥漫性血管内凝血14例。死亡组和存活组在孕产妇的经阴道分娩比例(P=0.030)、INR(P=0.014)、Scr(P=0.017)、PLT(P<0.001)、肝性脑病(P=0.006)等指标差异有统计学意义(表2)。

表2　93例ALFP患者临床资料的比较

2.3AFLP患者预后危险因素分析为进一步探讨与预后相关的危险因素，AFLP的相关实验室指标及可能影响预后的妊娠因素均被纳入了单因素Logistic回归分析，结果表明：AFLP的死亡危险因素为INR(每增加1单位，P=0.024)、TBIL(每升高10.0 mg/L，P=0.025)、肝性脑病(每加重1期，P=0.019)、PLT减少(每减少10×109/L，P=0.014)、Scr增加(每增加1.0 mg/dL，P=0.041)。其他实验室指标及妊娠因素经Logistic单因素回归分析显示并非AFLP孕产妇死亡的危险因素(表3)。

考虑到一些其他因素，如年龄、发病孕周、人工肝支持治疗、双胎妊娠，虽然在单因素Logistic回归中差异无统计学意义，但仍可能对AFLP患者的生存情况产生影响。将上述因素校正后，INR、TBIL、PLT、Scr及肝性脑病仍为AFLP患者死亡的独立危险因素(表3)。

2.4AFLP患者预后分析模型的建立及评估将INR、TBIL、PLT、Scr及肝性脑病纳入多因素Logistic回归分析，建立AFLP预后预测模型，并以ROC曲线评估AFLP预后预测模型的预测效率。结果表明：该模型的ROC 曲线下面积为87.0%，灵敏度为81.8%，特异度为76.8%，阴性预测值为96.9%，阳性预测值为32.1%，对本组患者预测的一致率为77.4%，不一致率为22.6%(表4、图1)。

表3　AFLP孕产妇预后危险因素分析

*经年龄、发病孕周、是否人工肝支持治疗、是否双胎妊娠校正

表4　 AFLP患者预后分析模型的建立及评估

AUC: ROC曲线下面积

3讨论

本研究采用双重诊断标准选择AFLP患者，确保研究的严谨性。AFLP国内临床诊断标准已经多年临床应用验证，而英国的Swansea标准为欧洲公认的最敏感的AFLP诊断标准。Goel等[11]对Swansea标准诊断的精确性与肝组织活体检查结果进行对比，证实其阳性预测值为85%，阴性预测值为100%。因此，本研究将同时符合这两项诊断标准的AFLP病例纳入研究，保证AFLP病例来源的一致性。同时，本研究通过对比发现，国内临床诊断标准与英国的Swansea标准在诊断效能方面存在统计学差异，与Swansea诊断标准相比，国内临床诊断标准的敏感性达100.0%，漏诊率为0，可用于门诊患者的初步筛查，但由于特异性仅为32.3%，故对于满足国内临床诊断标准的患者，应进一步通过Swansea诊断标准或肝组织活体检查来明确诊断。

图1　AFLP预后预测模型预测本组患者的ROC曲线

本研究中，Logistic单因素回归分析显示，AFLP预后相关的独立危险因素有INR、TBIL、Scr、PLT、肝性脑病。INR、TBIL及Scr是众多肝病预后评估模型中的主要部分，已被证实具有重要的预后评估作用[12-19]。基于TBIL、Scr、INR建立的终末期肝病模型(MELD)对于急性肝衰竭及妊娠期特异性肝病均具有良好的预测效能[14,20]。Murali等[20]发现，以TBIL和INR对包括AFLP在内的妊娠期肝病预后的预测效能达86%。

肝性脑病是由严重肝病引起的中枢神经系统功能失调的综合病症，而血氨在肝性脑病的发展过程中起着主导地位，高氨血症对肝病所致的中枢性合并症,如肝性脑病和脑水肿的发展是必不可少的[21-23]。Bernal等[24]研究证实，动脉血氨水平是急性肝损害患者发生肝性脑病的独立危险因素。在急性肝衰竭早期，动脉血氨浓度可较为准确地判断患者预后。以血氨124 μmol/L作为判断存活与否的截断值，其灵敏度和特异度分别为78.6%和76.3%，准确率达77.5%，且针对降低血氨浓度的治疗可在一定程度上降低患者的死亡率[25]。肝性脑病作为急性肝衰竭患者血氨升高和肝功能受损最直接的并发症，是肝病患者的死因之一。本研究通过单因素和多因素Logistic回归分析证实，肝性脑病的严重程度与AFLP预后密切相关。

在子痫前期患者和HELLP综合征患者中，PLT减少是感染、血栓栓塞、DIC等产后并发症发生的独立危险因素[24]，而这些并发症在妊娠期急性脂肪肝患者也常见[26]。本研究发现，PLT减少是AFLP患者死亡的独立危险因素之一，PLT每减少10×109/L，患者死亡风险增加1.4倍。文献[27]报道，妊娠晚期约1%的孕妇出现PLT减少(<10×109/L)，AFLP是妊娠晚期PLT减少的常见原因[28]。PLT水平下降(尤其<20×109/L)是妊娠期患者出现DIC的重要诊断因素[28]；所有出现DIC的妊娠期患者中8%的病因为AFLP[29]。DIC同时也是AFLP患者的主要死亡原因[1]，PLT减少对AFLP患者死亡的预测作用可能与DIC的出现有关。

本研究发现，Scr升高是AFLP患者死亡的独立危险因素之一，但与肝功能相关指标TBIL、INR、肝性脑病等一起纳入多因素Logistic回归分析模型时，其不再具有预测价值。有研究[12]指出，急性肝衰竭患者较少死于单独的肾衰竭，Murali等[20]在妊娠期特异性肝病的预后模型中也未纳入Scr，本研究中结论与之一致。因此认为，急性肾损伤指标对AFLP患者的死亡预测价值可能受到肝功能指标的限制，需要综合考虑。

本研究应用多因素Logistic回归分析证实,AFLP 患者的不良结局与肝性脑病的严重程度和PLT减少程度相关，并依此建立预后预测模型。其预测效能为87.0%，灵敏度为81.8%，特异度为76.5%，阴性预测值为96.9%，阳性预测值为32.1%。同时，我们调查了新建的AFLP预测模型预测的不一致率，显示预测不一致率为22.6%(21/93) ，其中重判(重判为死亡)为19，轻判(轻判为存活)为2，显示新建模型预测偏向于重判。而重判有利于我们及早识别危重患者，并对其采取相应处理措施，以控制疾病的发展，改善患者预后。

考虑到孕产妇是一个特殊的患病人群，本研究针对多个围产期因素进行了分析，结果显示，妊娠期中的其他因素，例如高龄、早产、多胎妊娠对预测AFLP患者的死亡没有显著价值。此外，本研究未显示人工肝为AFLP患者院内死亡的影响因素。INR、TBIL、Scr、PLT和肝性脑病经上述围产期因素校正后，仍然具有独立的预测价值。

本研究局限性在于：首先，由于AFLP的发病率较低，纳入本研究的病例数量有限；其次，本组AFLP患者接受医疗干预的方式和时机不同，尤其是产后转诊至我院的患者产前处理和分娩过程中出血量的控制直接影响患者预后。因此，本研究建立的AFLP预后预测模型尚需要大量临床病例验证。

综上所述，通过对符合国内外AFLP临床诊断标准的AFLP患者临床资料的分析，发现INR、TBIL、Scr、PLT和肝性脑病为其预后相关的独立危险因素；通过多因素分析，将独立危险因素建立预后预测模型，其预测效能达87.0%。

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[本文编辑]叶婷，贾泽军

Prognostic value of different factors to predict death of acute fatty liver of pregnancy cases

ZHU Te-xuan1, ZHANG Wei-she1*, LI Qi2, HUANG Jian3, PENG Qiao-zhen1, LIU Yue-lan1, WANG Wei-nan1, WU Xin-hua1, ZHANG Li-juan3

1.Department of Obstetrics and Gynecology; Xiang-Ya Hospital, Central South University, Hunan, Changsha 410008, China 2.Department of Clinical Medicine, Undergraduate School of Central South University, Xiang-Ya Medical School of Central South University, Hunan, Changsha 410083, China 3.Department of Obstetrics and Gynecology, The Second Xiang-Ya Hospital, Central South University, Hunan, Changsha 410008, China

[Abstract]Objective： Our aim was to explore and evaluate factors that predict mortality in acute fatty liver of pregnancy (AFLP) patients and built a effective predictive model.Methods： This retrospective study included 93 AFLP patients admitted to Xiangya Hospital and the second Xiangya Hospital, Central South University， Hunan, China. Univariate and multivariate logistic regression analyses were used to identify predictors of mortality and built predictive model, while odds ratios (OR) and ROC curves were used to evaluate the importance of the risk factors.Results： The international normalized ratio (INR), total bilirubin, creatinine, platelet count, and hepatic encephalopathy were independently related to poor outcomes. The area under ROC curve of the model based on platelet count, and hepatic encephalopathy was 87.0%，with 81.8% sensitivity and 76.8% specificity.Conclusions： Elevated total bilirubin, INR, creatinine, low platelet counts, hepatic encephalopathy are independent significant variables that predict the mortality of AFLP patients. The predictive accuracy of the model for AFLP was 87.0%.

[Key Words]acute fatty liver of pregnancy; prognostic factors; predicitive value; predicitive model

[中图分类号]R 575.5

[文献标志码]A

[作者简介]朱特选，硕士生. E-mail: zhutexuan@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0731-84327332, E-mail: 1471674914@qq.com

[基金项目]国家“十二五”科技支撑计划项目(2014BAI05B05)，中南大学湘雅医院临床科研基金(2013L10)，中南大学湘雅临床大数据建设项目(87). Supported by National “Twelfth-Five Year” Research and Development Program of China (2014BAI05B05), Clinical Scientific Research Projects of Xiangya Hospital, Central South University (2013L10),and Xiangya Clinical Big Data Project of Central South University (87) .

[收稿日期]2016-02-01[接受日期]2016-04-15