GABA紧张性抑制电流及其对癫痫的功能性研究

肖文 李臣鸿

摘 要 GABA是神经系统中主要的抑制性递质之一。GABA在突触的轴突末端经谷氨酸脱羧合成而成，经囊泡运输至突触前膜，突触前膜释放GABA，作用于突触后膜的GABA受体，引起抑制性效应。依据GABA存在的位置和传递方式的不同，GABA介导的电流特性也不相同。GABA存在于突触内，在突触之间传递，介导的是Phaisc inhibition（相位性抑制）电流。若GABA存在于突触外，如突触间隙，细胞间隙，通过传递作用于突触后膜，介导的则是Tonic inhibition（紧张性抑制）电流。由于GABA存在的位置和传递方式有所不同，因此相位性抑制电流和紧张性抑制电流有各自的特点。相位性电流是间歇性的。而GABA紧张性抑制电流具有持续性的特点。同时，GABA紧张性抑制电流还具有高亲和力和低脱敏性的特点，这使得GABA紧张性抑制电流在影响细胞电位时具有比其他抑制性电流更显著和快速的作用，因此对疾病发生也具有重要意义的机制。研究GABA紧张性抑制电流对了解神经网络的活动有重要意义，同时也能深入了解疾病发生的机制，并作为预防或治疗疾病发生的有力靶点。

关键词 GABA紧张性抑制电流 GABAA受体 癫痫

中图分类号：R742 文献标识码：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.04.024

GABA是神经系统中主要的抑制性递质之一。GABA存在的位置和传递方式的不同，GABA介导的电流特性也不相同。在突触之间传递介导的是Phaisc inhibition（相位性抑制）电流。在突触外，如突触间隙，细胞间隙，介导的则是Tonic inhibition（紧张性抑制）电流。相位性电流是间歇性的。而GABA紧张性抑制电流是突触外的GABA作用于突触后膜的GABA受体介导产生的，因此具有持续性的特点。同时，GABA紧张性抑制电流还具有高亲和力和低脱敏性的特点，这使得GABA紧张性抑制电流在影响细胞电位时具有比其他抑制性电流更显著和快速的作用，因此对疾病发生也具有重要意义的机制。

1 突触外GABA的来源

提供紧张性抑制的GABA的来源较为普遍的看法是突触内的GABA“外溢”：GABA经过囊泡融合从突触前膜释放到突触间隙中，GAT-1（GABA转运体-1）没有及时转运，溢出到突触外或细胞外，研究中发现，当利用药物阻抗GAT-1，或敲除掉GAT-1基因时，紧张性抑制电流明显增加，因此这种外溢主要由GAT-1决定豍。在生理条件下，产生紧张性抑制电流的GABA主要来自这种突触内GABA的外溢，有证据表明产生紧张性抑制的GABA依赖于囊泡内产生相位性抑制的GABA的量豎。产生紧张性抑制电流的GABA还有其他的来源。比如，神经胶质释放GABA也是产生紧张性抑制电流的GABA的重要来源豏。细胞外的GABA可能来自GATs的反转，非囊泡释放，动作电位介导的释放豐，或从濒死细胞释放。除了各种形式的释放，突触外GABA的来源主要还是依赖于细胞内GABA的外溢，而这种外溢很大程度上依赖于GABA转运体的作用。抑制转运体或敲除转运体基因会减少清除细胞外空间的GABA并增加GABAA受体介导的紧张性抑制电流。

2 与紧张性抑制电流相关的GABAA受体

近年的研究证明突触外GABAA受体是一组含有或亚基的受体。其中，亚基GABAA受体分布相对局限在海马，在成年动物体中，主要高表达于CA1和CA3的树突区域豑。无论是人类癫痫还是癫痫动物模型，癫痫发生与各种GABAA受体亚基表达的变化相关联。这些变化预计将在慢性癫痫中引起GABAA受体介导的紧张性抑制电流的药理学发生改变。有丰富的证据表明及亚基一定参与其中豒。要了解GABA紧张性抑制对神经网络活动的影响，我们必须考虑大脑区域，细胞类型，和参与其中的GABAA受体亚型。

3 紧张性抑制电流的特点

不同类型的神经元的GABA紧张性抑制电流特性，取决于细胞外GABA浓度，GAT的协调和功能，具有多种亚型的GABAA受体的不同亲和力。突触外GABA的浓度主要由GAT对突触释放GABA后的摄取和转运来决定。同时，同亚型的中间神经元通过靶向主要神经元的不同区域实现不同的功能来调控整个神经网络的兴奋性豓豔。因此，基本神经元和中间神经元的紧张性抑制电流对神经网络的作用需要得到更多的研究和理解。

4 GABA紧张性抑制电流和癫痫的关系

癫痫是一种以神经网络过度兴奋且反复性发作为特征的疾病。在癫痫患者和癫痫模型中，存活的主要神经元上GABA中间神经元大量损失或GABA能突触的数量减少豖。而在持续癫痫状态的动物，海马神经元仍保留有许多GABAA受体介导的紧张性抑制电流豘豙。一些研究甚至报道紧张性抑制增加了。这使得靶向紧张性抑制的药物成为有吸引力的抗惊厥药物。有人指出在慢性期含有亚单位的GABAA受体将介导一个持久的增强的GABA能紧张性抑制电流豛。急性发作后在癫痫患者海马观察到的增强的GABA紧张性抑制一直被认为是试图弥补中间神经元损失的原因豜。也有人认为是存活的中间神经元代偿性增加表达GADS和GABAA受体的亚基豝。这种变化将反映细胞外GABA波动时神经网络的兴奋与抑制的平衡。同时，在某些神经元，GABA的动作可以通过在癫痫引起的含癫痫引起的Cl-传递的变化和HCN下调，从超级化切换到去极化豞豟。这种对于GABAA受体介导的紧张性抑制信号，并最终对神经电路功能开关结果的影响， 还需要更多的了解。

调控GABA能紧张性抑制功能仍然是治疗癫痫治疗的主要策略。在各种癫痫动物模型和人类癫痫患者的多种组织中均发现保留的GABAA受体调控的紧张性抑制电导，靶向这种形式的抑制可以用于抑制神经网络兴奋性和防止癫痫发作产生。然而，成功地利用这方面的知识将使研发药物更具专一性，能有选择地增加兴奋性细胞而不是中间神经元的紧张性抑制的发展。相比于目前全面的增加突触外GABA浓度，非特异性影响所有的神经元更加具有先进，将使治疗或预防癫痫向前迈进了一步。

参考文献

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[2] Olsen， R.W. and W. Sieghart， International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid（A） receptors： classification on the basis of subunit composition， pharmacology， and function. Update. Pharmacol Rev， 2008. 60（3）： p. 243-60.