慈航缓释胶囊的配方筛选与制备

钟彩娜 唐新

（广西康华药业有限责任公司，广西 南宁 530003）

【摘 要】目的：制备慈航缓释胶囊，并筛选最佳配方。方法：以乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、糊精为辅料，正交试验法优化处方，固体分散技术制备慈航缓释胶囊。结果：所制备缓释胶囊12 h内呈现良好缓释特性。结论：所制备缓释胶囊工艺简便，体外释药缓慢平稳，符合设计要求。

【关键词】慈航；缓释胶囊；制备工艺；释放度

【中图分类号】R283 【文献标识码】A 【文章编号】1674-0688（2016）03-0058-04

慈航片为部颁中成药地方标准上升国家标准品种，由益母草、当归、川芎组成，具有逐瘀生新的功效。临床上用于妇女经血不调、瘤瘕痞块、产后血晕、恶露不尽。方中君药为益母草，其主要有效成分为盐酸水苏碱[1]。据文献报道，盐酸水苏碱具有扩张外围血管、增加血流量、抗血小板凝集等作用[2-3]。由于盐酸水苏碱消除半衰期较短[4]，制成一般胶囊，需每日口服3次，给药时间较短，有效血药浓度波动大，故将慈航提取物制成缓释胶囊，不仅减少了病人的服药次数，而且稳定了血药浓度，给患者一个稳定的治疗效果。

1 药品与仪器

1.1 药品与制剂

慈航提取物（广西大海阳光药业有限公司）、乙基纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）、低取代羟丙基纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）、糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司）、1号胶囊（上海红星胶囊厂）。

1.2 仪器

安捷伦1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技公司）、BS224S超声清洗仪（上海沪超声波仪器有限公司）、ZRS-8C智能溶出度仪、岛津UV-160紫外分光光度计。

2 方法和结果

2.1 缓释胶囊处方

取慈航提取物、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、糊精。

2.2 缓释胶囊制备工艺

将主药与辅料置干燥蒸发皿中，加适量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加热，使全混溶，搅拌至固态状，于80 ℃左右将其干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛筛去细粉，填充入1号胶囊。

2.3 检验方法

2.3.1 色谱条件

色谱柱（C18柱，5μm，250 mm×4.6 mm，美國安捷伦科技公司提供）、流动相[乙腈-0.0 moL/L磷酸二氢钾溶液（20∶80）]、检测波长215 nm、柱温35 ℃、进样量10μL、流速1.0 mL/min。

对照品溶液的制备：取水苏碱（益母草碱）对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品5粒，倾出内容物，捻碎混匀，精密称定约1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入适量甲醇摇匀，超声处理30 min，取出，定容，摇匀，滤过，即得。

阴性对照溶液的制备：取不含益母草的阴性对照品5粒，倾出内容物，捻碎混匀，精密称定约1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入适量甲醇摇匀，超声处理30 min，取出，定容，摇匀，滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液10μL，供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算样品的含量，即得。

2.3.2 最大吸收波长的选择

采用岛津UV-160紫外分光光度计，对甲醇配制的0.57mg/mL的對照品溶液在200～400 nm波长范围内进行扫描，于215 nm处有最大吸收特征峰，故最终选取215 nm为检测波长。

2.3.3 系统适应性试验

取对照品溶液、阴性对照品溶液、供试品溶液各10μL，分别进样，结果水苏碱的保留时间为6 min，理论塔板数为5 000，与相邻峰的分离度大于1.5，证明主要成分水苏碱与各杂质峰能有效分离，达到分析要求。阴性对照图在水苏碱色谱峰的保留时间处无吸收峰，表明处方中其他成分对水苏碱的测定无干扰（如图1所示）。

由此可确定，该检测方法可适用于慈航缓释胶囊的含量测定。

2.4 处方筛选与胶囊制备

2.4.1 正交试验设计

设定每粒胶囊重为0.3 g（含浸膏量为0.1 g，水苏碱含量为1.0 mg），以辅料乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素及糊精的用量为主要考察因素，采用正交设计法确立处方，用L9（34）正交表安排实验，因素水平见表1，试验设计见表2。

2.4.2 供试胶囊的制备

参照正交试验设计方案，将主药和不同比例的辅料放在干燥得蒸发皿中，加适量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加热，使全混溶，搅拌至固态状，于80 ℃左右将其干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛筛去细粉，填充入1号胶囊（0.3 g/粒，每粒含水苏碱1.0 mg），即得。

2.5 方法学考察

2.5.1 溶出介质的选定

水苏碱在不同介质中浓度与吸收度的关系：精密称定干燥至恒重的水苏碱5 mg置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水溶解至刻度。精密吸取水苏碱溶液0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5 mL各3份，分别置于5 mL容量瓶中，分别用蒸馏水、人工胃液、人工肠液稀释至刻度，摇匀，以相应介质为空白，在215 nm处测定吸收度，以浓度（C：μg/mL）与吸收度进行线性回归，回归方程如下：

蒸馏水：A=0.012+0.0654C，r=0.999 8；

人工胃液：A=0.009 9+0.0718C，r=0.999 3；

人工肠液：A=0.009 4+0.0706C，r=0.999 7。

2.5.2 精密度试验

分别在日间和日内用同一份药液进行精密度考察，结果日内RSD≤1.58%，日间RSD≤1.94%。

2.5.3 回收率试验

称取水苏碱15 mg按处方量加入辅料，分别用人工胃液、人工肠液进行溶解，超声30 min，用0.8μm滤膜过滤，以相应介质为空白，在215 nm处测定吸收度，结果回收率人工胃液为99.28%，RSD为0.64%；人工肠液为99.0%，RSD为0.61%。

2.5.4 缓释胶囊水苏碱的含量测定

分别取3批缓释胶囊各5粒，倾出内容物，研细，过100目筛，精密称定适量（约相当于水苏碱5 mg），置50 mL容量瓶中，加入适量甲醇摇匀，超声处理30 min，取出，定容，摇匀，滤过，按“2.3检验方法”进行检测，结果见表3。

2.6 体外释放度测定

以产品胶囊1 h、4 h、10 h释放度为综合要求作为考察指标，设P1 h、P4 h、P10 h为这3个时刻的释放度。

体外释放度测定按《中国药典》2010年版附录释放度测定第2法的装置，以脱气的蒸馏水900 mL为溶出介质，转速为100 r/min，温度为（37±0.5）℃，于0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h取样10 mL，取样后立即加10 mL同温度的空白介质，用甲醇定容，超声10 min经0.45μm滤膜过滤，取滤液5 mL置10 mL量瓶，加甲醇定容，以“2.3检验方法”进行检测。

本实验采用综合评分法[5]，先对不同处方1 h、4 h、10 h 3个时间点的释放度进行评分，再将评分结果进行加权相加后得出总分，最后对正交试验结果进行分析。本文考察了以下3个时间点的积累释药量（见表4）。

1 h的积累释药量以30为标准，计算公式为P1h-30；4 h的积累释药量以50为标準，计算公式为P4h-50；10 h的积累释药量以80为标准，计算公式为P10h-80。

总分的计算公式如下：

Yi=P1h-30×1+P4h-50×1+P10h-80×1

总分最低者表明释放量与所订标准接近。分析结果见表5。

由表5可知：各因素对指标影响的大小程序为A>C>B。各因素的最佳水平分别如下：A为2>3>1；B为2>1>3；C为3>2>1。

各因素最佳组合应为A2B2C3，即乙基纤维素为10，低取代羟丙基纤维素为35，糊精为15。以选定的最佳工艺制备慈航缓释胶囊一批，按照释放度测定方法测定体外释放度，由试验可知，缓释胶囊的体外释放度在4 h釋放50，可缓慢释放12 h以上，结果见表6。

3 讨论

（1）本文采用正交试验设计法对慈航缓释胶囊进行了处方筛选研究，得到了比较理想的处方。妇女经血不调等是一种显著而持久的不规则出血为主要临床特征的妇科病，这就需要药物在体内达到一定的血药浓度，并保持一定时间，从而获得良好的治疗效果。本缓释胶囊在1 h释放20～50，4 h释放40～60，10 h释放70～90，12 h释放完全，可以获得持续疗效。

（2）乙基纤维素作为不溶于水的高分子骨架材料，内部存在孔径极细的错综复杂的孔道，药物经孔道缓慢向体液扩散释出，一般采用溶剂法，而本实验直接采用主药与乙基纤维素及其他辅料混合，制粒方法简便，操作简单，能耗降低，特别适宜于工业化生产。

参 考 文 献

[1]万斯斯，黄琳琅.益母草及其成方制剂中盐酸水苏碱含量测定方法[J].中国现代药物应用，2010，4（19）：107-108.

[2]刘炜，李晓晔，程维明.HPLC法测定复方益母口服液中水苏碱的含量[J].广东院学院学报，2009，25（1）：34-36.

[3]李锟，王树真，李乐，等.益母草的化学成分和药理作用研究进展[J].广东化工，2014（2）：54-55.

[4]袁承军，袁浩宇，俞瑜，等.高效液相色谱法测定益母草碱大鼠血浆浓度及其药代动力学研究[J].中国药业，2015，24（20）：34-35.

[5]熊英，徐振岳，关旭久.淫羊藿总黄酮缓释片处方工艺研究[J].中医药学刊，2005，23（12）：2270-2271.

[责任编辑：钟声贤]