利伐沙班等治疗脊柱融合术后下肢肌间静脉血栓的疗效观察

李信华，王　蔚，李晓岚

(1.武汉市汉口医院药剂科，武汉430012；2.武汉市汉口医院骨外科，武汉430012；3.武汉市汉口医院儿科，武汉430012)



利伐沙班等治疗脊柱融合术后下肢肌间静脉血栓的疗效观察

李信华1，王蔚2，李晓岚3

(1.武汉市汉口医院药剂科，武汉430012；2.武汉市汉口医院骨外科，武汉430012；3.武汉市汉口医院儿科，武汉430012)

摘要：目的探讨利伐沙班、伊诺肝素和低分子肝素钙对脊柱融合术后下肢肌间静脉血栓的治疗效果。方法回顾性分析40例脊柱融合术后发生下肢肌间静脉血栓的患者62例肢体的临床资料，分别用利伐沙班(20例)，伊诺肝素(21例)和低分子肝素钙(21例)治疗，疗程均为1～3个月，用彩超观察血栓的消失情况，观察治疗过程中的不良反应。结果治疗后，利伐沙班组和低分子肝素钙组的总有效率均高于伊诺肝素组(P<0.05)；利伐沙班组和低分子肝素钙组血小板功能相关参数、内皮细胞功能相关参数与不良反应发生率均低于伊诺肝素组(P<0.05)；而利伐沙班组和低分子肝素钙组之间差异均无统计学意义。结论低分子肝素钙和利伐沙班治疗脊柱融合术后急性肌间静脉血栓疗效强，安全性较高，但服药方式不同，可根据患者的需要灵活使用。

关键词：利伐沙班；低分子肝素；伊诺肝素；血栓

血栓是脊柱融合术后的灾难性并发症，治疗不当可导致患者死亡。脊柱融合术后常出现下肢肌间静脉血栓，发生率约为1.4%～2.2%。与下肢深静脉血栓不同，下肢肌间静脉血栓临床症状往往不典型，早期如果不进行及时、恰当地治疗，病情会迅速发展。如果采用与治疗深静脉血栓相同的方案，又容易导致出血等并发症。对于急性下肢肌间静脉血栓的治疗，临床上还有争议[1-2]。为此，我们对40例患者的62例肢体肌间静脉血栓患者采用不同方案进行治疗，为临床提供指导。

1资料与方法

1.1临床资料我院2011年1月～2015年1月收治的40例脊柱融合术后发生下肢肌间静脉血栓的患者，共62例肢体，回顾性分析相关临床资料。其中男22例(32例下肢)，女18例(30例下肢)，年龄48～82岁，平均59.5±11.2岁。原发疾病：腰椎不稳13例，腰椎管狭窄伴椎间盘突出症14例，单纯腰椎间盘突出症或其他疾病13例。临床表现主要是患肢胀痛，伴有紧缩感。轻度肿胀，肌张力正常，部分患者Homan征阳性，Neuhof征阳性。所有患者均经血管彩超确诊。其中跖静脉丛23例肢体，小腿肌间静脉丛23例肢体，大腿内侧收肌静脉丛16例肢体。排除合并深静脉血栓患者；病程≥14 d患者；有抗凝药物使用禁忌证患者；未配合随访患者；伴有糖尿病、高血压、高血脂以及下肢静脉曲张患者。所有患者按照治疗方法不同分为3组：利伐沙班组(13例，20例下肢)，伊诺肝素组(14例，21例下肢)和低分子肝素钙组(13例，21例下肢)。3组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2治疗方法利伐沙班组患者于术后6 h开始口服利伐沙班片(Bayer Pharman AG提供)10 mg，每日1次；伊诺肝素组于术后6 h开始皮下注射伊诺肝素(由Aventis Intercontinental提供) 0.4 mL(4 000 u)；低分子肝素钙组于术后12 h开始皮下注射低分子肝素钙(由Glaxo Wellcome Production提供)5 000 u，每日1次。治疗同时给予踝泵间歇充气等物理治疗。同时给予迈之灵片(德国礼达大药厂)，饭后口服，早晚各1次，每次300 mg。疗程均为1～3个月，指导患者进行下肢和腰背肌功能锻炼。

1.3观察指标

1.3.1疗效判定治疗完成后进行随访，每次随访内容为摄血管彩超和分析血栓段静脉再通率[3]。疗效主要分为：(1)治愈：临床症状完全消失，栓塞段静脉完全再通，管腔无扩张，管腔无增厚；(2)好转：临床症状消失，栓塞段静脉部分再通，可伴管壁和管腔变化；(3)无效：临床症状仍然存在，栓塞段静脉仍阻塞；(4)复发：停止治疗后临床症状再次出现，栓塞段静脉或其他段肌间静脉出现新发血栓。总有效率=治愈+好转。

1.3.2血小板功能和内皮细胞功能评价取血浆标本，以3 000 r·min-1离心分离，-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附试验检测血浆活化蛋白 C(APC)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)及血管性血友病因子(vWF) 含量(ELISA试剂盒由美国安迪生物科技有限公司提供)。采用比浊法测定ADP诱导血小板聚集率，采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测血浆P-选择素(CD62P)和血小板颗粒膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)含量(ELISA试剂盒由美国RD公司提供)。

1.3.3不良反应观察[4]主要观察严重出血事件，如眼内、颅内、腹膜后或椎管内出血(需要手术处理或不需要手术处理，但需要输血≥ 2个单位)、切口内出现明显血肿或切口持续渗血、其他部位皮下血肿，面积≥ 25 cm2、鼻衄或齿龈出血等[4]。

2结果

2.13组疗效对比见表1。

表13组疗效对比

Tab.1 The curative effect of the 3 groups

组别例数治愈好转无效复发总有效率/%利伐沙班组201352090.0低分子肝素钙组211262090.5伊诺肝素组21983280.9χ213.1(1)12.4(2)0.24P0.010.01>0.05

注：(1)利伐沙班组总有效率均高于伊诺肝素组；(2)低分子肝素钙组总有效率均高于伊诺肝素组。

2.23组血小板功能对比见表2。

表23组血小板功能对比

Tab.2 The platelet function of the 3 groups

±s)

注：(1)利伐沙班组和低分子肝素钙组治疗后血小板功能相关参数均低于伊诺肝素组；(2)治疗前3组血小板功能相关参数差异无统计学意义。

2.33组内皮细胞功能对比见表3。由表3可知，利伐沙班组和低分子肝素钙组治疗后内皮细胞功能相关参数均低于伊诺肝素组。

表33组内皮细胞功能对比

Tab.3 The endothelial cells function of the 3 groups

±s)

注：(1)利伐沙班组和低分子肝素钙组治疗后内皮细胞功能参数均低于伊诺肝素组。

2.43组不良反应发生率对比见表4。

表43组不良反应发生率对比

Tab.4 The adverse reactions of the 3 groups

组别例数各部位出血切口血肿切口渗血皮下血肿总发生率/%χ2(1)P利伐沙班组34012111.813.40.01低分子肝素钙组34011211.813.60.01伊诺肝素组32214125 χ2(2)0.00P>0.05

注：(1)利伐沙班组和低分子肝素钙组不良反应发生率低于伊诺肝素组；(2)利伐沙班组和低分子肝素钙组之间差异无统计学意义。

3讨论

小腿肌间静脉丛主要包括腓肠肌内侧静脉、腓肠肌外侧静脉和比目鱼肌静脉，主要收集腓肠肌及比目鱼肌的回流血液。这些静脉丛的特点是管腔纤细，分支较多，缺乏静脉瓣膜，血流缓慢，因此所导致的炎症反应也较为轻微，不容易察觉。下肢血管彩超对下肢深静脉和肌间静脉血栓诊断的准确率可达92.3%[5]，因此本研究采用彩超结合临床症状进行诊断，具有一定的可靠性。

利伐沙班、伊诺肝素和低分子肝素钙是3种常见的抗凝药物，但其作用机制不同。利伐沙班是1种新型的Xa因子抑制剂，与传统双香豆素类药物相比，其在发挥抗凝作用过程中无需抗凝血酶Ⅲ介导。De Martino R R等[6]的研究表明，利伐沙班能够明显降低DVT的发生率，且不增加出血的发生率。伊诺肝素对抗因子Xa 与因子Ⅱ活性比值高于4，具有强大而持久的抗血栓作用[7]。低分子肝素钙和伊诺肝素属于同一类药物，其对抗因子Xa与因子Ⅱ活性比值为2.5～5，但是与伊诺肝素不同的是，低分子肝素钙具有抗血栓的活性，而前者仅具有抗凝和纤溶作用，因此低分子肝素钙的疗效更强，不适用于有血小板减少症和无力症等疾病的患者[8]。在对血流动力学影响方面，由于利伐沙班主要拮抗Xa因子，而依诺肝素兼具抗X因子和Ⅱ因子作用，因此对内源性和外源性凝血途径均有一定影响，从理论上来说更容易对凝血-出血平衡系统进行干扰，血流动力学影响较大。而低分子肝素钙不仅抗凝血，对血栓止血和出血功能干扰也较大，因此对血流动力学影响更大[9]。研究结果显示，低分子肝素钙组治疗有效率高于利伐沙班组，而伊诺肝素组最低。而利伐沙班组和低分子肝素钙组对血小板功能和内皮细胞的功能影响大于伊诺肝素组，由此可知，在抗凝抗血栓作用方面，利伐沙班和低分子肝素具有更高的优越性。内皮细胞是凝血和血栓形成的重要因素，内皮细胞功能下降，将使凝血因子、血小板的聚集和黏附受到影响[10]。研究发现，3种药物均可抑制内皮细胞功能，这是本研究的创新点之一。随后，我们对不良反应发生情况进行了观察，结果发现，虽然低分子肝素钙和利伐沙班片抗血栓作用更强大，但并未增加出血的发生率，因此可以认为是安全的。

综上所述，低分子肝素钙和利伐沙班片治疗脊柱融合术后急性肌间静脉血栓疗效肯定，安全性较高，伊诺肝素在正常情况下不作为首选药物。但是低分子肝素钙和利伐沙班片服药方式不同，且具体用药剂量还需要进一步观察。另外，本研究纳入病例较少，容易产生偏倚，还需要进一步随访，进行大样本统计。

参考文献：

[1]Singh K，Yakoub D，Giangola P，et al. Early follow-up and treatment recommendations for isolated calf deep venous thrombosis[J]. J Vasc Surg，2012，55(1):136-140.

[2]Masuda E M， Kistner R L， Musikasinthorn C，et al. The controversy of managing calf vein thrombosis[J]. J Vasc Surg，2012，55(2):550-561.

[3]韩胜斌，陈明清，董坚.下肢深静脉血栓形成在不同自然病程中的血流动力学观察:附203例报告[J].中国普通外科杂志，2012，21(4):451-455.

[4]Turpie A G，Lassen M R，Davidson B L，et al．Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4): a randomised trial[J]．Lancet，2009，373(9676):1673-1680．

[5]刘瑢，杨小英，杨付英.外科病人术后预防血栓口服华法林的血药质量浓度监测[J].西北药学杂志，2011，26(5):337-339.

[6]De Martino R R， Wallaert J B， Rossi A P，et al.A Meta-analysis of anticoagulation for calf deep venous thrombosis[J].J Vasc Surg，2012，56(1):228-237.

[7]Macdonald P S， Kahn S R， Miller N，et al. Short-term natural history of isolated gastrocnemius and soleal vein thrombosis[J]. J Vasc Surg，2003，37(3):523-527.

[8]尹文化，陈沐吉，刘国强，等.对全髋与全膝关节置换术后LMWH应用时机的初步研究[J].中国骨与关节损伤杂志，2011，26(7)：589-591.

[9]Yun W S， Lee K K， Cho J，et al. Early treatment outcome of isolated calf vein thrombosis after total knee arthroplasty[J].J Korean Surg Soc， 2012，82(6):374-379.

[10]王萌，李志超，王剑波.虎杖苷对低氧所致大鼠肺微血管内皮细胞损伤的保护作用[J].西北药学杂志，2011，26(3):185-189.

The curative effect of rivaroxaban， enoxaparin and low molecular weight heparin in the treatment of lower extremity muscular venous thrombosis after spinal fusion

LIXinhua1，WANG Wei2，LI Xiaolan3

(1.Department of Pharmacy，Hankou Hospital of Wuhan City， Wuhan 430012，China；2. Department of Orthopeadic Surgery, Hankou Hospital of Wuhan City， Wuhan 430012，China；3.Department of Pediatrics, Hankou Hospital of Wuhan City，Wuhan 430012，China )

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of rivaroxaban， enoxaparin and low molecular weight heparin calcium in the treatment of lower limb venous thrombosis after spinal fusion. MethodsA retrospective analysis of 40 cases was performed with clinical data. A total of 62 cases of limb were used, in which rivaroxaban (20 cases)， enoxaparin (21 cases), and low molecular weight heparin calcium (21 cases).The treatment lasted 1-3 months， using color Doppler ultrasound to observe the thrombosis disappearence. In the course of treatment observation of the incidence of adverse reactions. Results After the treatment, the total effective rate of rivaroxaban and LMWH group was higher than that of enoxaparin group(P<0.05)； for rivaroxaban group and LMWH group, the platelet function parameters, endothelial function parameters and adverse events were lower than that of enoxaparin group(P<0.05); while there was no significant difference between the rivaraxaban and low molecular weight hoparin group. ConclusionLMWH calcium and rivaroxaban in the treatment of venous thrombosis after spinal fusion is effective and safe. The medication ways could be adjusted according to the patients need.

Key words:rivaroxaban；low molecular heparin；enoxaparin；thrombosis

(收稿日期：2015-10-23)

中图分类号：R972

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)03-0310-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.03.027