4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

曾令康，冯菊红，葛燕丽，冯　丽，熊　刚，张兰馨，胡学雷

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074;2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074；3.武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072)



4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

曾令康1,2，冯菊红1,2，葛燕丽1,2，冯丽1,2，熊刚1,2，张兰馨3，胡学雷1,2

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074;2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074；3.武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072)

摘要：先以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料，与亚铁氰化钾发生氰基取代反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)；再以水为介质、DMF为有机溶剂，化合物Ⅲ与二硫化碳反应得到中间体3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐(Ⅳ)；最后在三聚氯氰的作用下脱硫得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，反应总收率70.8%。目标产物的结构经1HNMR和HPLC确证，HPLC纯度达99.5%。

关键词：亚铁氰化钾；二硫化碳；三聚氯氰；4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈

恩杂鲁胺(enzalutamide)，商品名为Xtandi®，由Medivation公司和Astellas公司合作开发，用于治疗去势抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)[1]。 恩杂鲁胺能够通过3种不同的方式抑制雄激素受体信号[2]：抑制睾酮与雄激素结合；抑制核易位的雄激素受体；阻遏DNA与激活的雄激素受体结合。相比于第一代前列腺癌治疗药物，恩杂鲁胺以其独特的药理性质和更好的临床疗效备受青睐。

4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)是合成恩杂鲁胺的关键中间体，属异硫氰酸酯类化合物。一般以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料，经氰基化反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，最后与硫光气(或二硫化碳)反应得到。中间产物化合物Ⅲ含有三氟甲基、氰基等强吸电子基团且惰性较强，因此合成目标产物的难度较大。

目前文献已报道的合成方法主要有3种。

方法一：以3-三氟甲基-4-溴苯胺为原料，与氰化亚铜发生氰基化反应生成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈[3]，再与硫光气于室温下反应3h后经柱层析分离得到目标产物，总收率 38.0%。该方法使用的硫光气为挥发性剧毒试剂，不稳定，极易分解产生有毒烟雾SO2，对人体有害[4]；且反应生成了大量的硫脲类副产物, 影响收率。其合成路线见图1。

图1方法一的合成路线

Fig.1Synthetic route for the first method

方法二：以3-三氟甲基-4-溴苯胺为原料, 在氰化亚铜的作用下生成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈[3]，氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳后回流20 h，用硝酸铅水溶液脱硫后经柱层析纯化得到目标产物，总收率42.7%。该方法采用二硫化碳替代硫光气[5-6]，但后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀，产物包覆于沉淀之中难以分离，操作繁琐、收率低且对环境有害。其合成路线见图2。

方法三：也叫两步一锅合成法[7]。以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈为原料, 在有机碱三乙烯二胺(DABCO)的作用下与二硫化碳反应生成中间体3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐，然后在脱硫试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的作用下脱去1分子H2S得到目标产物，收率83.7%。该方法收率较高，但所用原料价格昂贵，且后处理纯化采用柱层析，不适合工业化生产。其合成路线见图3。

图2方法二的合成路线

Fig.2Synthetic route for the second method

图3方法三的合成路线

Fig.3Synthetic route for the third method

综合考虑上述3种合成方法的利弊，作者以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料，与氰化剂亚铁氰化钾反应得到3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，之后与二硫化碳反应得到3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐(Ⅳ)，最后通过三聚氯氰脱硫得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，合成路线如图4所示。

图4目标化合物Ⅰ的合成路线

Fig.4Synthetic route of target compound Ⅰ

1实验

1.1试剂与仪器

3-三氟甲基-4-溴苯胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、Pd/C(5%，含水量50%)、亚铁氰化钾、二硫化碳、三聚氯氰、乙酸乙酯、二氯甲烷、碳酸钠、碳酸钾、硫酸等均为分析纯。

SGWX-1型显微熔点仪(温度计未校正)，上海物理光学仪器厂；旋转蒸发仪，巩义英峪高科仪器厂；Impact 420型红外光谱仪，美国尼高力公司；Avance 400 MHz核磁共振仪，瑞士Bruker公司；Agilent 1100型高效液相色谱仪，安捷伦科技公司。

1.2合成方法

1.2.13-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)的合成[8]

在50 mL三口烧瓶中依次加入3.60 g(15 mmol)3-三氟甲基-4-溴苯胺、1.59 g(15 mmol)碳酸钠、1.34 g(0.15 mmol)Pd/C、25 mL DMAC；氮气保护下升温至140 ℃，加入12.66 g(3 mmol)K4[Fe(CN)6]·3H2O，反应3 h；反应结束后冷却至室温，加入30 mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤；滤液用水洗(30 mL×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，减压除去溶剂，得到粗品；用稀乙醇(1∶1，体积比)重结晶，得白色固体化合物Ⅲ 2.51 g。

1.2.24-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)的合成

在25 mL三口烧瓶中加入1.38 g(10 mmol)无水碳酸钾粉末和7 mL水，搅拌溶解，再加入1.8 g DMF混合均匀，投入化合物Ⅲ0.93 g(5 mmol)后升温至25 ℃搅拌溶解，30 min后向反应液中滴加二硫化碳1.14 g(15 mmol)，20 min内滴加完毕，升温至45 ℃后保持反应10 h，反应完全后将体系温度降至0 ℃，缓慢滴加溶有0.37 g(2 mmol)三聚氯氰的二氯甲烷溶液，继续反应2 h，反应结束后滴加10%的氢氧化钠水溶液调节pH值至11，体系逐渐分层，分离出有机相，水相用30 mL二氯甲烷萃取3次，用10%的硫酸水溶液调节pH值至2，迅速析出浅黄色固体2,4,6-三巯基-1,3,5-均三嗪(Ⅴ)。分离出的有机相合并后加入无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液减压脱溶得粗品，用异丙醇重结晶后干燥称重，得目标产物Ⅰ 0.89 g。

2结果与讨论

2.1中间体及目标产物的表征

中间体Ⅲ：收率90%；m.p.141～143 ℃(文献值[9]：142～143 ℃)；IR(KBr)，ν，cm-1：3 485，3 449，3 361，2 218，1 615，1 468，1 361，1 184，1 120，1 044。

目标产物Ⅰ：收率78%；m.p.41～43 ℃(文献值[10]：40～43 ℃)；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ：8.25(d，J=12.8 Hz，1H)，8.14(d，J=10.4 Hz，1H)，7.98(dd，J=10.8 Hz、30 Hz，1H)。

采用面积归一化法测得目标产物Ⅰ的纯度为99.53%。

色谱条件：色谱柱为Hypersi BDS-C18色谱柱(200 mm×4.6 mm，5 μm)，流动相为甲醇-水(80∶20，体积比)，检测波长254 nm，流速1.0 mL·min-1，柱温25 ℃。

目标产物Ⅰ的HPLC图谱及含量测定结果见图5，1HNMR图谱见图6。

2.2氰基化反应中氰化剂的选择

氰基化反应中常用的氰化剂主要有CuCN、NaCN、KCN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]·3H2O等，其中CuCN是应用最早和最普遍的氰化剂，价格低，无需添加催化剂即可反应；但CuCN属于剧毒品，反应条件苛刻、收率低(65%)且后处理麻烦，不利于环保。K4[Fe(CN)6]·3H2O性质稳定、清洁环保，本实验采用K4[Fe(CN)6]·3H2O作为氰化剂，反应收率高达90%。

No.Ret.timeminHeightmAUAreamAU·minRel.area%Type12.821.3940.1250.07BMB*23.290.1370.0190.01BMB*33.710.1260.0090.01Ru43.851.5910.2280.13BMB54.212.2260.2710.16BM*64.591.2990.1740.10M*75.30982.744173.98099.53MB*Total989.518174.806100.00

图5目标产物Ⅰ的HPLC图谱及含量测定结果

Fig.5HPLC Spectrum and content determination

result of target compound Ⅰ

图6　目标产物Ⅰ的1HNMR图谱

2.3脱硫反应中脱硫试剂的选择

中间体Ⅳ在脱硫试剂的作用下脱去1分子H2S得到目标产物Ⅰ。脱硫试剂的选择对目标产物Ⅰ的后处理及收率影响较大。如，采用无机试剂Pb(NO3)2脱硫，生成大量PbS，不仅收率低而且污染环境[6]；采用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)为脱硫试剂会产生有毒废气COS，严重危害人体健康且污染环境。本实验采用价格便宜的三聚氯氰为脱硫试剂，反应收率达到78%，且反应副产物Ⅴ在化学工业中应用广泛，具有较高的应用价值；另外，副产物Ⅴ易溶于水，无需柱层析即可与目标产物Ⅰ迅速分离。

2.4两步一锅法的工艺优化

由3-三氟甲基-4-氰基苯胺合成目标产物Ⅰ的过程采用了两步一锅法，无需中间体分离，操作简便。其中，3-三氟甲基-4-氰基苯胺、二硫化碳以及三聚氯氰的投料量是影响反应的关键因素，反应时间的控制也很重要。本实验对两步一锅法工艺进行了优化，确定最优反应条件为：投料比n(3-三氟甲基-4-氰基苯胺)∶n(二硫化碳)∶n(三聚氯氰)=5∶15∶2、成盐反应时间10 h、脱硫反应时间2 h。

3结论

以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)为原料，经氰基化取代反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，滴加二硫化碳生成3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐(Ⅳ)，最后通过三聚氯氰脱硫得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，反应总收率为70.8%，目标产物纯度达到99.5%。该方法克服了传统方法中用到剧毒试剂、原料成本高、产物需柱层析分离、反应收率不理想、产生有毒气体等问题，为恩杂鲁胺中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)的合成提供了新的思路。

参考文献：

[1]SAWYERS C L,JUNG M E,CHEN C D,et al.Diarylhydantoin compounds:US,7709517[P].2010-05-04.

[2]PEDDY V,BOGE R,MADIVADA L R.Enzalutamide polymorphic forms and its preparation:WO,2014/041487A2[P].2014-03-20.

[3]刘雅茹,巴琳,冯雪松,等.3-三氟甲基-4-氰基苯胺的合成[J].广东药学院学报,2005,21(3):243-244.

[4]曾令康,冯菊红,葛燕丽,等.抗前列腺癌药恩杂鲁胺的研究进展[J].武汉工程大学学报,2015,37(9):11-17.

[5]WONG R,DOLMAN S J.Isothiocyanates from tosyl chloride mediated decomposition of in situ generated dithiocabamic acid salts[J].J Org Chem,2007,72(10):3969-3971.

[6]宋丽君,王飏,陆旭芳,等.雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究[J].精细化工中间体,2012,42(1):34-36.

[7]倪晟，蔡烈锋，周宏亮，等.一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法：中国，104610111A[P].2015-05-13.

[8]谢媛.比卡鲁胺中间体4-氨基-2-三氟甲基苯腈的合成[D].大连：大连理工大学，2013.

[9]WEBER B.Process of producing bepromoline:EP，1749826[P].2007-02-07.

[10]谢文成.雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究[D].济南：山东大学,2014.

Synthesis of 4-Isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile

ZENG Ling-kang1,2,FENG Ju-hong1,2,GE Yan-li1,2,FENG Li1,2,XIONG Gang1,2,ZHANG Lan-xin3,HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineeringandPharmacy,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistyofEducation,Wuhan430074,China；3.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)

Abstract：Using 3-trifluoromethyl-4-bromoaniline(Ⅱ) as a starting material,3-trifluoromethyl-4-cyano-aniline(Ⅲ) was obtained by cyano substitution reaction with potassium ferrocyanide.Then using water as media,intermediate 3-trifluoromethyl-4-cyano-phenyldithiocarboxylic formate(Ⅳ) was obtained by reaction of the compound Ⅲ with carbon disulfide in presence of organic solvent DMF.Finally,the target compound 4-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile(Ⅰ) was obtained by desulfurization of cyanuric chloride.The total yield was 70.8%.The structure of target compound was confirmed by1HNMR and HPLC,and the HPLC purity reached 99.5%.

Keywords：potassium ferrocyanide；carbon disulfide;cyanuric chloride；4-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile

中图分类号：TQ 242.1TQ 463.5

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2016)04-0033-04

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.04.009

作者简介：曾令康(1989-)，男，湖北云梦人，硕士研究生，研究方向：药物合成，E-mail：1289233486@qq.com；通讯作者：冯菊红，博士，讲师，E-mail：jhfeng@wit.edu.cn。

收稿日期：2015-12-31

基金项目：湖北省自然科学基金重点项目(2011CDA048)，武汉工程大学研究生创新基金资助项目(CX2014006)