甲状腺功能亢进合并胆汁瘀积性肝损伤患者的治疗与药学监护

宫　丽，陈万生，陶　霞，涂丽萍，黄文辉，侯幸赟



·临床医学·

甲状腺功能亢进合并胆汁瘀积性肝损伤患者的治疗与药学监护

宫丽，陈万生，陶霞，涂丽萍，黄文辉，侯幸赟

[摘要]目的探讨如何为甲状腺功能亢进合并胆汁瘀积性肝损伤患者提供药物治疗与药学监护。方法临床药师参与1例甲状腺功能亢进和甲巯咪唑共同导致的胆汁瘀积性肝损患者的治疗全过程，重点监护激素和保肝药物治疗的合理性，与医师良好沟通，及时给出药物治疗调整建议，使得药物性不良反应所造成的影响降到最低。同时对患者进行用药教育，保障患者用药安全有效。结果患者总胆红素由574 μmol/L降至113 μmol/L，病情得到缓解，用药依从性提高。结论医务人员与患者需警惕硫代酰胺类药物会引起胆汁瘀积加重的可能，临床药师应该加强对患者肝功能和激素应用的重点监护。

[关键词]甲状腺功能亢进；胆汁瘀积性肝损；甲巯咪唑；激素；药学监护

甲状腺功能亢进症系指由多种病因导致体内甲状腺激素(thyroid hormone，TH)分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。甲状腺功能亢进症可累及全身多个系统和器官，当累及肝脏时，可引起肝损害，一般以轻中度肝损害为主，少见重度肝损害或瘀胆型肝炎[1]。一旦甲状腺功能亢进得到控制，肝损和胆汁瘀积也会得到改善。然而常用的抗甲状腺药物亦可引起肝功能的损伤，甲巯咪唑是用于治疗甲状腺机能亢进症的常用药物，不良反应具有剂量依赖性，包括荨麻疹、风疹瘙痒症、关节痛、胃肠道不适等。在诸多不良反应中，粒细胞缺乏症和肝脏毒性是甲巯咪唑引起的最严重的不良反应。甲巯咪唑引起的肝脏毒性主要以胆汁瘀积性黄疸为主。临床表现多样，以乏力、纳差、尿黄、皮肤巩膜黄染为主，其次有恶心及右上腹不适等症状。实验室检查表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)等指标高于正常上限2倍以上。

目前国内有关甲状腺功能亢进和甲巯咪唑共同引起肝损伤的文献报道非常罕见。因此，重视和关注甲状腺功能亢进和甲巯咪唑共同引起肝损伤的临床治疗和药学监护显得意义十分重大。笔者就临床药师在实践工作中参与1例甲状腺功能亢进和甲巯咪唑共同所致胆汁瘀积性黄疸患者治疗的合理性及药师重点监护内容进行阐述，为患者制定个体化药历，为医师提供恰当的用药建议，发挥临床药师在用药过程中的作用。

1病例介绍

患者，男性，30岁，体质量60 kg，因疲劳、睡眠欠佳、双手抖动，乏力、食欲不佳1个月，巩膜黄染、小便发黄、皮疹2周，于2015年5月6日至某医院就诊，查肝功能示肝酶及胆红素升高，甲状腺激素及相关抗体示“甲状腺功能亢进”。考虑肝功能损伤与甲状腺功能亢进有关，遂予“甲巯咪唑片(规格10 mg，默克薛兰诺有限公司)10 mg，口服，1次/d；丹蒌片(规格0.3 g，吉林康乃尔药业有限公司)2片，口服，3次/d”等药物治疗。症状未见好转，5 d后至我院内分泌科进一步就诊，调整用药为：甲巯咪唑片10 mg，口服，3次/d，但巩膜、小便黄染进行性加重，并出现皮肤黄染，查肝功能示TBIL 184 μmol/L，DBIL 158 μmol/L，间接胆红素26 μmol/L，ALT 231IU/L，AST 106U/L，ALP 214U/L，GGT 87IU/L，考虑药物性肝损伤可能，遂于5月26日入内分泌科。既往病史：患者自述平素体健。往年体检轻度脂肪肝，三酰甘油水平正常，总胆红素值偏高2～3年，具体值不详。否认“肝炎、结核”等传染病史，无吸烟史，有饮酒史(很少醉酒)。

查体：血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率88 次/min，体温36.5 ℃，全身皮肤及巩膜重度黄染，无颈静脉怒张，无血管蜘蛛痣，浅表淋巴结无肿大。

辅助检查：入院后检查肝功能：TBIL 462 μmol/L，DBIL 409 μmol/L，间接胆红素53 μmol/L，ALT 51 U/L，AST 44U/L，GGT 46 U/L，乳酸脱氢酶603 U/L。肾功能：尿素6.4 mmol/L，尿酸114 μmol/L，肌酐61 μmol/L，钾3.30 mmol/L，钠138 mmol/L，氯98 mmol/L，钙2.46 mmol/L。凝血：正常对照时间10.8，凝血酶原时间16.4 s，活化部分凝血活酶时间29.0 s，凝血酶时间23.1 s，纤维蛋白原3.93 g/L，INR 1.50。尿常规：尿胆红素(3+)，尿胆原(3.2)。抗-HEVIgM(阴性)，丙肝抗体(阴性)，梅毒特异性抗体(阴性)，梅毒血清反应素TRUST(阴性)，乙肝检查无异常，人类免疫缺陷病毒(阴性)，降钙素、肿瘤指标、血常规、尿粪常规未见明显异常；自身免疫抗体：抗线粒体抗体弱阳性。

入院诊断：(1)黄疸；(2)甲状腺功能亢进；(3)毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)。

2诊疗过程

2.1住院治疗

患者2015年5月26日入医院内分泌科。入院后积极完善相关检查(血常规、肿瘤指标、腹部B超、心电图等)，甲状腺激素及相关抗体结果回报，明确Graves′病的诊断；结合患者个人史、既往史和肝炎病毒指标、自身免疫指标、肿瘤指标、腹部B超等结果，暂不考虑病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸虫病性肝硬化，考虑黄疸加重时间同药物使用存在时间相关性。故考虑药物性肝损可能性大，嘱患者停用甲巯咪唑片等肝损药物，并予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg激素冲击治疗3个疗程，每个疗程3 d。后调整为每日80 mg大剂量维持治疗16 d，后根据肝功能复查情况调整为每日40 mg治疗5 d，直至出院，出院后改为小剂量口服甲泼尼龙片每日8 mg，维持治疗。住院期间辅以注射用还原性谷胱甘肽2.7 g；异甘草酸镁注射液20 ml；熊去氧胆酸0.25 μg，口服，3次/d保肝治疗。注射用兰索拉唑预防激素引起的消化道出血，氨基酸钙片补钙预防激素引起的骨质疏松，氯化钾口服溶液补钾，普萘洛尔片控制心律缓解甲状腺功能亢进症状。住院期间检查白蛋白较低，予以20%人血白蛋白补充白蛋白。复查甲状腺功能示TSH偏低，其余正常，见表1。多次复查肝功能结果示肝酶及胆红素呈下降趋势，期间停用激素冲击治疗后，肝功能均呈反跳性升高，见图1，故有继续使用激素指征，后复查肝肾功，提示胆红素较前明显下降，见表2，黄染较入院前明显消退，乏力、食欲不佳较前好转，于7月6日出院。

图1　激素和保肝药物治疗前后患者胆红素变化曲线

表1甲巯咪唑和激素治疗前后患者甲状腺功能指标变化

日期指标T3(nmol/L)T4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)TG-Ab(U/mL)甲状腺球蛋白(ng/mL)5月6日a8.52H309.00H36.36H>100.00H0.008L——5月26日b2.87H169.8H10.16H43.19H0.01L54.9354.66月15日c1.0675.03.6714.870.01L——

注：a服用甲巯咪唑片前的检查结果；b服用甲巯咪唑后的检查结果；c使用激素后的检查结果。H为高，L为低；T3为三碘甲状腺原氨酸，T4为甲状腺素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素，TSH为促甲状腺激素，TG-Ab为抗甲状腺球蛋白抗体

2.2出院后随访

2.2.1出院后用药7月6日出院后服用甲泼尼龙片8 mg，口服，1次/d；8月4日改为4 mg，口服，1次/d。熊去氧胆酸胶囊0.25 μg，口服，3次/d(8月停药)，氨基酸钙片600 mg，口服，1次/d；铝碳酸镁片1片，口服，3次/d。 9月2号药物全部停用。

2.2.2用药随访(1)熊去氧胆酸必须在医生监督下使用，主治医生在治疗前3个月必须每4周检查1次患者的一些肝功能指标如AST、ALT、γ-GT等，并且以后每3个月检查一下肝功能指标；(2)甲泼尼龙片服用期间注意限钠、补钾、补钙饮食，定期复查肝肾功能、血尿常规、电解质等。

2.2.3随访计划(1)甲状腺功能4周左右门诊复查；(2)内分泌科随诊，出院1周后复查血常规、电解质及肝肾功能，以后3～4周复查1次；(3)定期监测血钙、血钾。随访结果见表2，甲状腺功能无明显异常，肝功能恢复良好。

表2　患者出院后门诊随访肝功能变化

注：TB为总胆红素，DB为直接胆红素，IB为间接胆红素，ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天门冬氨酸氨基转移酶，ALP为碱性磷酸酶，T3为三碘甲状腺原氨酸，T4为甲状腺素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素，TSH为促甲状腺激素。H为高，L为低，“—”为未检测

3肝损伤的诊断依据

患者往年体检轻度脂肪肝，总胆红素偏高2～3年。于2015年4月中旬出现巩膜黄染、小便发黄，皮疹，外院查肝功能示肝酶及胆红素升高，甲状腺激素及相关抗体示T3、T4、FT3、FT4升高，TSH下降，TRAb阳性，血常规、肿瘤指标未见明显异常，考虑肝损与甲状腺功能亢进有关，遂予“甲巯咪唑片10 mg，1次/d；丹蒌片2片，3次/d”等药物治疗，症状未见好转，并有加重表现。1周后至我院内分泌科进一步就诊，调整甲状腺功能亢进用药为：甲巯咪唑片10 mg，3次/d，但患者巩膜、小便黄染进行性加重，并出现皮肤黄染，我院复查肝功能示肝酶及胆红素进行性上升，鉴于时间相关性，考虑黄疸的加重原因可能系药物引起。药物和甲状腺功能亢进疾病自身互为因果使患者肝损加重。推测其可能原因：(1)患者在甲状腺功能亢进确诊前就已出现巩膜黄染、小便发黄，外院查肝功能示肝酶及胆红素升高，与甲状腺功能亢进的发作有时间相关性；(2)服用甲巯咪唑后黄疸症状进行加重，同时服用的丹蒌片说明书中无此不良反应；(3)甲巯咪唑说明书中指出已经有个别病例出现胆汁瘀积性黄疸或中毒性肝炎的报道，注意定期监测肝功能；(4)结合患者个人史、既往史和肝炎病毒指标、自身免疫指标、肿瘤指标、腹部B超等结果，暂不考虑病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸虫病性肝硬化，考虑黄疸的出现与甲状腺功能亢进症状出现有时间相关性，加重时间同药物使用存在时间相关性。(5)患者往年体检轻度脂肪肝，否认“高血压、糖尿病、冠心病”史，可以排除由于其他疾病或治疗药物引起的肝损。

肝损伤类型为胆汁瘀积型：药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，按照肝功能检测结果和国际药物性肝损伤分型标准，通常用ALT和ALP的升高程度比值(R)来区分损伤类型，将药物性肝损分为3种：肝细胞损伤型，R≥5；胆汁瘀积型损伤，ALP>2×ULN或R≤2；混合型肝损伤，2

表3激素和保肝药物治疗前后患者肝功能变化

指标日期5月a6日5月11日5月b26日5月30日6月2日6月4日6月8日6月11日6月15日6月18日6月22日6月27日7月2日TB(μmol/L)142.88H184H574H353H411H310H429H251H259H230H323H142H113HDB(μmol/L)74.44H158H412H231H293H240H305H179H182H164H229H100H74HIB(μmol/L)68.4H26H162H122H118H70H124H72H77H66H94H42H39H白蛋白(g/L)40.24—4127L32L26L34L32L37L37L35L3535ALT(U/L)354H231H54H45H46H53H67H55H72H85H———AST(U/L)205H106H3831292230212735——48ALP(U/L)235H214H345H——161H272H186H174H175H——147HGGT(U/L)129.87H87H———————————

注：a服用甲巯咪唑片前的检查结果，b停用甲巯咪唑开始激素和保肝药物治疗。H为高，L为低；TB为总胆红素，DB为直接胆红素，IB为间接胆红素，ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天门冬氨酸氨基转移酶，ALP为碱性磷酸酶，GGT为谷氨酰转肽酶，“—”为未检测

4药学监护

4.1保肝治疗药物的药学监护

患者入院急查肝功能示肝功能欠佳，提示胆红素升高，以直接胆红素升高为主，另外通过对其病史的分析，临床药师和医生都认为肝损是疾病和药物共同作用的结果，故停用甲巯咪唑片、丹蒌片等药物，以保肝治疗为主，同时予以注射用还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁注射液保肝治疗。还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种肽，能激活多种酶，它可通过转甲基及转丙胺基反应，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素，同时可对抗自由基对重要脏器的损害。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。肝功能及出凝血结果(INR 1.78)，提示黄疸较重，病情进展迅速，为抑制机体超强免疫反应，保护肝细胞，减缓或扭转肝细胞损害，予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，此药还可以抑制甲状腺素的释放和外周组织中T4转换为T3，也可使甲状腺功能亢进治疗获益[5]。三药联合治疗，有利于尽快控制病情进展甚至恶化。患者经过1个疗程的冲击治疗后，肝功能结果示胆红素及肝酶呈下行趋势，提示治疗有效，但胆红素仍然较高，皮肤、巩膜黄染无明显改善，应该积极予以退黄治疗。药师与医生讨论后给予熊去氧胆酸胶囊0.25 μg，口服，3次/d利胆退黄治疗。熊去氧胆酸是胆汁瘀积性肝损伤治疗中最常用、疗效最可靠的药物[5]。熊去氧胆酸是一种亲水胆酸，存在于正常人胆汁中，占人体总胆酸的3%，可抑制肝脏胆固醇合成，促进胆石溶解和胆汁排出，可降低ALT、AST、γ-GT，缓解肝功能异常。所以从药学角度分析，加用熊去氧胆酸是合理的。鉴于患者使用激素冲击期间出现不良反应，临床药师建议3次冲击治疗后改为甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg治疗，医生接受建议，治疗15 d，期间患者出现脸部肥胖，临床药师又建议根据患者肝功能指标将剂量再次调整为40 mg，以减轻不良反应。患者胆红素含量降至113 μmol/L后出院，急性给予甲泼尼龙片8 mg，口服，1次/d，维持治疗。患者入院后采用这几种药物，通过不同的治疗途径联合护肝治疗，促进肝功能的恢复，取得良好的治疗效果。

4.2辅助治疗药物的药学监护

患者入院时伴有心率过快，但因患者目前胆汁瘀积性肝损较重，应用抗甲亢药物可能会进一步加重肝功能损害，不宜选用抗甲状腺功能亢进的药物，但又必须控制甲状腺功能亢进症状，因此选择普萘洛尔片治疗合理。临床药师从药学角度分析，β受体阻断剂能减轻交感神经的兴奋和其引起的症状，β受体阻断剂还具有抑制外周组织T4转换为T3的作用，常可用于甲状腺功能亢进患者的辅助治疗，控制甲状腺功能亢进的症状，减慢心率。由于激素的冲击治疗可引起上消化道出血、胃溃疡等，同时给予质子泵抑制注射用兰索拉唑与激素同步使用抑制胃酸分泌，预防消化道出血，保护胃黏膜，从药理学角度分析是合理的。患者入院时血钾偏低(K+3.30 mmol/L)，加之激素冲击治疗也会进一步降低血钾，予以口服和静滴补钾治疗。激素冲击会引起钙质流失导致骨质疏松，使用激素时予以补钙，并嘱患者补钙期间要多饮水，临床药师也密切监测患者肝功能和电解质的变化，及时调整药物治疗方案，避免出现高血钾和高血钙。

4.3药物不良反应的监护

患者自述甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗半天后出现精神亢奋，食欲增强，体力增强，言语增多等兴奋症状。激素停用后症状消失，再次大剂量冲击又出现相同症状，但较第1次有所减轻，第3次冲击治疗时症状明显减轻，后改用80 mg治疗时症状基本消失，恢复正常状态，但随着激素的使用患者出现脸部肥胖，肌肉酸痛，出院后随着肝功能的恢复，肌肉酸痛好转，体力逐渐恢复，主要肝功能指标基本正常，除脸部稍胖，无其他不适症状，患者恢复良好。临床药师分析这些均是甲泼尼龙琥珀酸钠引起的不良反应，理由如下：(1)不良反应的出现与药物的使用有时间相关性；(2)停药后症状消失，再次使用不良反应症状又出现；(3)与甲泼尼龙琥珀酸钠说明书中不良反应症状相符；(4)患者不存在引起不良反应的其他疾病或治疗药物等因素。治疗期间临床药师对患者不良反应进行监护，观察不良反应的进展情况，与医生沟通，对药物治疗方案进行及时调整，在确保治疗效果的前提下，尽量减少不良反应的发生。同时对患者进行教育，告知患者激素引起不良反应的具体表现，帮助其树立战胜疾病的信心。

5讨论

初期考虑患者因甲状腺功能亢进引起的肝细胞损伤，予以甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进，但甲巯咪唑又引起胆汁瘀积性肝损伤加重。对于甲状腺功能亢进引起的肝损而言其关键在于控制甲状腺功能亢进，一旦确诊应尽早针对甲状腺功能亢进原发疾病进行治疗，此时只要肝损不是特别严重，抗甲状腺药物是无需停用的，而随着甲状腺功能亢进得到控制，肝损也会逐渐得以好转。但对于肝损较严重的患者，建议应先保肝治疗，待肝功能基本恢复正常后再予甲状腺功能亢进药物治疗。另外药物引起的肝脏损伤，其严重程度轻重不一，有时仅为一过性的肝酶异常，且可在继续服用可疑药物时耐受或适应，这种现象称之为“适应性”。然而，有时无论是否停用可疑药物，肝损伤都可能进展为肝功能障碍、急性肝功能衰竭，导致死亡或需要接受肝移植[6-7]。而对于甲状腺功能亢进药物性肝损伤而言，如肝损伤较轻可在加用保肝药物基础上继续服用抗甲状腺功能亢进药物，同时严密监测肝功能，若肝功能进行性恶化，抗甲状腺功能亢进药物需立即停用，可改用I131控制甲状腺功能亢进或手术治疗，并予积极的保肝治疗，必要时可予糖皮质激素治疗[8]，不建议换用其它甲状腺功能亢进药物治疗。临床药师在患者治疗期间应密切监护可能出现的药物不良反应以及患者血常规和肝肾功能的变化情况，及时做出判断，并与临床医生进行有效沟通，为治疗方案调整提供合理化建议，使不良反应的危害降到最低。

总之，对临床药师而言协助医生明确肝损的原因是关键，在明确诊断的基础上，确定抗甲状腺药物的选择。甲状腺功能亢进患者在药物治疗前应先进行血常规和肝功能的检查，治疗过程中也要注意肝功能和血常规的监测。药物性肝损的患者可及时足量应用糖皮质激素进行治疗，并可减轻甲状腺毒性作用。保肝药物的使用是重要环节，既能达到保肝目的，又可以和激素协同作用。辅助治疗是保障患者因严重肝损害加上激素作用所导致低蛋白血症，低血钾、骨质疏松、消化道出血等并发症而进行的积极对症治疗。患者肝功能恢复后可选择手术或I131控制甲状腺功能亢进，不建议再行药物治疗。

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(本文编辑：张阵阵)

Medical treatment and pharmaceutical care of the patient with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury

Gong Li, Chen Wansheng, Tao Xia, Tu Liping, Huang Wenhui, Hou Xingyun

(Department of Pharmacy, Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

[Abstract]ObjectiveTo explore methods for the provision of medical treatment and pharmaceutical care of the patients with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury.Methods The clinical pharmacist was involved in the whole treatment course of one patient with hyperthyroidism and cholestatic liver injury. The pharmacist focused on the monitoring of the use of steroids and hepatoprotective drug, established good communication with the physician, and suggestions were made as to the adjustment of therapeutic drugs, so that adverse drug reactions could be minimized. At the same time, medication education was given to the patient, so as to ensure the safety and efficacy of medication.ResultsTotal bilirubin of the patient was decreased from 574 μmol/L to 113 μmol/L and the state of the illness was alleviated, and as a consequence, the compliance in drug use was raised too.ConclusionThe medical personnel should be highly aware of the probability that cholestasis could be worsened by the medication of thionamide, and clinical pharmacists should pay great attention to the monitoring of the liver function and the medication of steroids.

[Key words]Hyperthyroidism; Cholestatic liver injury; Methimazole; Steroid; Pharmaceutical care

(收稿日期：2015-10-10)

[中图分类号]R735.2

[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1009-0754.2016.02.011

[通信作者]侯幸赟，电子信箱：hxy0122@163.com

·论著·

[作者单位]200003上海，上海长征医院药材科(宫丽、陈万生、陶霞、涂丽萍、黄文辉、侯幸赟)；解放军第四一一医院(宫丽，现为长征医院在读研究生)