滥用抗生素与肺毛霉菌病

李伟生　高红霞

[典型案例]

患者，男，78岁，因“反复咳嗽，痰中带血6个月，加重伴气促7d”人院。患者6个月前无明显诱因出现间断性咳嗽，咳白色黏痰带少量鲜红血丝，每天咳5～6口痰，未感明显发热，未诉其他特殊不适。在当地诊所考虑“肺炎”行“抗感染”等治疗（具体药物、剂量不详）后，咳嗽稍减轻，痰中未见明显血丝，但停用抗感染药物后症状再次出现，后转入当地医院。在当地医院行胸部CT提示“有上肺占位病变，双肺结节灶”。来我院门诊行纤维支气管镜检查，未获得阳性病理结果，患者拒绝住院诊治。期间患者自感发热（未测体温）、畏寒，无明显寒战，多次在院外抗感染治疗，效果不佳。7d前患者因“受凉”后咳嗽剧烈，咳痰、咯血加重，每日咳鲜血约100mL，伴发热，为明确诊断人住我院。

入院查体 T38.4℃，P112次/min，R22次/min，BP130/80mmHg。患者形体消瘦，意识清楚，巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及，右侧胸廓塌陷，右肺呼吸音减弱，右中下肺叩诊浊音，余肺野未查见明显异常。心前区无异常隆起，无震颤，心界不大，心率112次/min，律齐，名瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。患者有吸烟史30余年，20支，d，饮白酒20年，约500g/d。

入院后实验室检查 白细胞121×10⁹/L，中性粒细胞百分率81.1%。血气分析：pH值7.456，二氧化碳分压（PCO₂）27.3mmHg，氧分压（PO₂）61mmHg。肿瘤标志物：铁蛋白357.78ng/mL，癌胚抗原244ng/ml，，甲胎蛋白5.33ng/mL。肝肾功能、凝血4项正常。肺部CT：右侧胸廓塌陷，右肺内见软组织密度肿块影，与右上叶不张融合，平均CT值45HU，增强后73HU，肿块向右主支气管内突出，右下叶基底干支气管内后壁增厚，远端截断改变，右下叶肺不张，左下肺见多个软组织高密度结节及肿块影，部分融合，最大4.0cm×4.5cm，纵隔多个淋巴结肿大。支气管镜下见：右主支气管隆突下0.5cm处见新生物完全堵塞管腔，表面有血液及坏死物，钳取异常组织5处，一并送病理检查。

入院初步诊断右肺中央型肺癌并肺内及纵隔淋巴结转移，阻塞性肺炎、肺不张。

暂给予依诺沙星治疗，以及其他支持对症治疗，患者症状缓解不明显。3d后病检结果回报：送检血块及坏死物中可见大量异型细胞以及少数霉菌菌丝、孢子，诊断为中分化鳞癌，毛霉菌病。患者因经济原因拒绝进一步治疗，要求出院。1个月后电话随访，患者因“大咯血”死亡。

[案例解析]

长期应用抗生素及混合感染者应警惕肺毛霉菌病

近年来，随着空气的污染、吸烟人群的增加和社会的老龄化，我国肺癌发病率和死亡率逐渐上升，而作为条件性致病菌的肺部真菌感染则多发于老年人、长期应用抗肿瘤药、广谱抗生素以及免疫抑制剂的患者。毛霉菌属于藻菌纲的结合菌亚纲，广泛存在于腐败的有机物中，属条件性致病菌。在正常人口腔、鼻咽或粪便中亦可分离到毛霉菌株，但正常人血浆可抑制毛霉菌的生长，中性粒细胞有杀伤毛霉菌菌丝的作用。当机体防御机制被削弱或破坏时，病原菌可经呼吸道、皮肤或肠道等途径感染，因其可释放蛋白水解酶毒素，极易侵犯血管，引起血管梗死和组织坏死，并可经血液播散引起其他器官病变，

肺毛霉菌病少见，但死亡率甚高。临床上可表现为高热（抗生素治疗无效）、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等。胸部影像学显示肺实变，单侧或双侧结节样病变.常有空洞形成，一旦确诊，目前唯一有效的治疗药物是两性霉素B联合氟胞嘧啶，也有报道氟康唑也有疗效。对于局限性病灶可以采用l手术切除加药物治疗。

毛霉菌肺炎一旦发生，病情凶险，国外报道毛霉菌病死亡率达65%，死因多为真菌脓毒症（48%）、呼吸衰竭（28%）、咯血（13%）。但好转患者临床症状相对转轻，说明患者自身免疫力对预后起了重要作用。死亡原因：①原发疾病严重，混合感染，长期使用广谱抗生素等导致机体免疫力极度下降。死亡的病例均有广谱抗生素使用史及混合感染史。②抗霉菌药物使用过迟一临床常见先考虑细菌感染并予治疗，至痰培养提示毛霉菌感染时再予抗真菌治疗。③氟康唑对毛霉菌敏感性差。故治疗的关键在早期诊断，在积极应用抗霉菌药物的同时应加强支持治疗。

本例患者特点

①老年男性，消瘦明显；②有酗酒史；③院外长期反复应用抗生素；④肺部存在气管阻塞，肺不张。结合组织病理检查结果，肺癌合并肺毛霉菌感染的诊断明确，但患者明确诊断较晚，且因经济原因放弃进一步积极治疗，是临床治疗的遗憾。老年人身体素质较差，又有肺癌，长期的肿瘤消耗，免疫力低下，更容易遭受致病菌的侵袭。

临床医生注意事项

合理应用抗生素和肾上腺皮质激素，是临床中必须掌握和应用的重点。在化疗中或间期加强支持处理以及免疫调节治疗，以预防或减少肺部真菌发生的可能。

对于侵入性肺部真菌感染者，即使后期给予抗真菌治疗，仍不能明显改善预后，因此早期明确诊断和治疗是决定预后的主要因素。对于高危人群，结合患者临睐相关症状如痰液不易咳出、黏稠拉长丝或单以肺癌一种疾病难以解释其症状者，应尽早行痰等相关标本的真菌检查，但要注意区别致病菌和定植菌，以防临床过度治疗。

因临床上多为老年患者，治疗期间要注意药物毒副作用，注意营养支持治疗。

目前，我国肺癌的发病率逐年增高，肺部肿瘤患者多有营养不良，机体防御机制减弱，当患者化疗效果不佳，出现肺内病灶进展时，除考虑原发灶扩散外，临床医生还应注意排除是否合并真菌感染，做到早发现、早治疗。只有临床医生对此提高警惕，才能切实提高患者生活质量和生存率，节约医疗资源，带来社会效益。