宫颈癌放射治疗的研究进展

赵健鑫　顾涛　姚晓园　张彦秋　徐应军

宫颈癌是全球导致女性死亡的第二大恶性肿瘤，严重威胁广大女性的生命和健康，而且患者的数量每年都呈上升趋势，因此引起了国际医学界广泛的关注，现在已经成为一个社会公共的卫生健康问题[1，2]。在发展中国家和经济相对落后的地区，宫颈癌患病率明显高于其他恶性肿瘤疾病，高居首位[3]。据国际癌症研究机构（ IARC ）的研究表明[4]，在全球范围内每年新增的病例约53 万，其中死亡病例约27.5万，发展中国家地区约占据 85%的病例，约90%以上新发病例的年龄小于70岁，估计到2030年新发病例会增加到约41万[5-7]。中国每年会有新增的患者13.15万，约占全世界内新增病例的28.8% ，在国内女性的恶性肿瘤中位居首位[8]。

1 宫颈癌放射治疗现状

1.1三维适形放射治疗（3 Dimentional Conformal Radiation Therapy），三维适形放疗指的是靶区形状和射野形状在三维的方向上高度的一致，与传统放疗技术相比，适形度方面有了实质性的提高。其中主要是根据CT扫描后三维重建形成的数字重建影像（DRR）图，由放疗医生在重建的图像上面勾画出肿瘤靶区以及毗邻的重要器官，或者是在断层CT上面直接勾画出每一层的靶区和毗邻的危及器官，然后由系统进行三维立体重建。物理师进行设计计划，调整射线的入射方向、形状、射野权重，调整多叶光栅的形状，从而实现靶区的边缘覆盖90%的等剂量曲线，使射野均匀的照射肿瘤瘤体，比传统的射野更有效而且减少了小肠、直肠、膀胱的受照射量[9]。

1.2调强放射治疗（Intensity Modulated Radiotherapy， IMRT）

1.2.1普通调强治疗 调强放疗，是一种更为先进的，准确的体外三维照射技术，计算机技术、逆向放疗计划系统的快速发展使其能应用于临床。IMRT通过调整射野内的强度分布，从而得到高度匹配的靶区三维剂量分布，在不增加甚至减少毗邻正常组织受量前提下，达到提高治疗增益，增加靶区剂量的目的[10]。IMRT技术可以使靶区内的剂量强度更均匀和靶区的照射适形度更好，从而更好的把剂量集中到肿瘤靶区，与此同时几个剂量水平照射可以在一个IMRT 的计划内实现，不同靶区对于放射剂量的要求可同时得到满足，不需要缩野推量。

1.2.2容积旋转调强治疗 容积旋转调强放疗（Volumetric Modulated Arc Therapy， VMAT），是一种改良的调强放射治疗技术，它的特点是照射过程中，机架连续旋转，多叶准直器（multileaf collimator，MLC）连续运动，通过机架的多弧或单弧旋转，来实现不同射野方向上射束强度的调整。容积旋转调强放射治疗（Varian公司的产品为RapidArc）技术通过动态MLC连续的运动配合可变剂量率进行束流强度的调整来完成治疗，它在应用较少机器跳数、较短治疗时间的情况下能够完成与IMRT相当或更优化的剂量传输。VMAT的计算上，Varian的Eclipse系统采用了直接子野的优化法（Direct Aperture Optimization，DAO），包括加速器物理限制的参数在内可变优化参数较多，使得DVO过程复杂并且且耗时较长。Otto等对DVO算法进行了优化，提高了优化效率。文献报道，VMAT技术对鼻咽癌[11]、肺癌[12]、前列腺癌 [13]、食管癌[14]、胸膜间皮瘤[15]、胶质瘤[16]和颅内转移瘤等恶性肿瘤治疗时能大幅度提高治疗效率，更有效的节约治疗时间。

和其他放疗的技术相比较，VMAT具有高效、快捷、精确的领先优势。Cozzi等通过比较8例宫颈癌患者单弧VMAT计划与IMRT计划，结果显示对危及器官保护方面VMAT更优于IMRT计划，差异统计学意义（P<0.01），在靶区的适形指数（Cornformal Index， CI）和均匀性的指数（Homogeneity index， HI）上两者的差异无统计学意义（P>0.05）。许多应用VMAT治疗肿瘤的临床研究报道中均指出，VMAT计划比其他放疗计划在保护危及器官和剂量分布等方面更加具有优势。

2 VEGF、OPN与宫颈癌的放射治疗

2.1血管内皮生长因子（VEGF）

2.1.1 VEGF结构特点 VEGF是一种二聚体糖蛋白。可产生VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206 5种蛋白形式，其中VEGF145是在女性的生殖道肿瘤细胞和胎盘细胞上发现的，可促进内皮细胞的增殖，并启动体内血管形成。

2.1.2 VEGF生物学功能 VEGF为肿瘤血管生成过程中特异性最强的促血管生长因子，它同时具有较强的促血管内皮细胞分裂增殖以及增加血管通透性作用，在实体肿瘤生长、浸润及转移过程中起着极为重要的作用。

2.1.3 VEGF与宫颈癌的关系 近年来发现，VEGF与肿瘤存在着密切联系，肿瘤细胞内VEGF的表达能促进肿瘤的快速增长、血管生成以及转移，而缺血、缺氧又是导致VEGF分泌增加的主要因素之一。多种恶性肿瘤组织确实含有高浓度的VEGF，是肿瘤血管生成中特异性最强的血管生成因子，研究表明VEGF参与了宫颈癌血管的生成、肿瘤的增殖和转移，血清VEGF水平与肿瘤血管生成有明显相关性。

2.2骨桥蛋白（OPN）

2.2.1 OPN结构特点 人OPN的编码基因位于染色体4q13位点上，由7个外显子和6个内含子组成，其外显子有3个单核苷酸多态性区域（SNPS）。氨基酸序列分析表明，OPN蛋白分子中含有特异的RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸一甘氨酸.天冬氨酸）序列这一序列在不同物种的OPN中都普遍存在，它对于OPN的粘附功能起着重要作用，RGD序列具有高度保守性，其介导OPN与细胞的结合。

2.2.2 OPN生物学功能 OPN通过与不同受体结合而发挥各自作用。OPN通过结合整合素受体来参与内皮细胞迁移、血管生成、肿瘤转移甚至抗凋亡等过程。OPN主要通过细胞粘附序列RGD识别avβ3整合素从而与细胞外基质结合；调节矿化组织的形成与重建；对微生物感染的非特异性反应刺激巨噬细胞和淋巴细胞；抑制草酸钙晶体增长；OPN影响基因的表达、钙调节和NO；参与细胞的移动。

2.2.3 OPN与宫颈癌 OPN 在宫颈癌发展、转移、侵袭中可能具有重要的作用，可通过检测血清学中 OPN 的表达水平评估患者临床疗效，且可能作为一个新的标志物用于宫颈癌的预后判断和复发预测。OPN 表达水平在分化程度、转移程度不同组间有明显差异性，说明 OPN 的升高预示着宫颈癌较高的恶性程度、局部转移。

3 宫颈癌放射治疗的发展趋势

随着医疗技术的发展，放射治疗已经成为宫颈癌的重要治疗手段，并且受到了世界的大力肯定。由于宫颈癌调强放疗较常规放疗照射范围明显缩小，更易受到肿瘤退缩与位移、靶区与邻近器官位置和体积变化以及摆位误差的影响。文献显示经40～50Gy放疗，肿物可缩小50%～80%。肿瘤退缩后，危及器官（organatrisk，OAR）进入照射区域的体积增加，势必引起受照剂量增加。因此，建议患者在定位和分次治疗前适当充盈膀胱使体积处于较大状态，为降低膀胱不同充盈程度对治疗的影响。VMAT方法的出现也极大的提高了放疗的精度，但是由于宫颈癌调强放疗中肿瘤体积变化、退缩、器官运动和摆位误差等因素的影响，需进一步临床研究。

VEGF及OPN在肿瘤的发生、发展及转移中发挥着重要作用，由于其广泛存在于患者的体液中，可作为一种无损伤性的肿瘤诊断及治疗标记应用于临床中，同时也可用来判断患者的预后，同时随着对VEGF、OPN研究的进一步深入，可为肿瘤的治疗和研制有效抑制肿瘤药物提供新的思路。

参考文献：

[1]Arbyn M， Castellsague X， de Sanjose S， et al.Worldwide burden of cervical cancer in 2008 [J]. Ann Oncol， 2011， 22（12）： 2675-2686.

[2]Arbyn M， Walker A， Meijer C J. HPV-based cervical-cancer screening in China [J]. Lancet Oncol， 2010，11（12）： 1112-1113.

[3]李庭芳， 陈锐. 宫颈癌临床流行病学概述[J].实用医院临床杂志， 2005， 2（2）：19-22.

[4]Parkin D M， et al. Global cancer statistics [J].A Cancer Journal for Clinicians， 2005， 55（2）： 74-108.

[5]Herrera D G， Schiefelbein E L，Smith R，et al. Cervical cancer screening in the US-Mexico border region：a binational analysis [J]. Journal of Matem Child Health， 2012，16： 258-306.

[6]Luhn P， Wentzensen N.HPV-based Tests for Cervical Cancer Screening and Management of Cervical Disease [J].Curt Obstet Gynecol Report， 2013， 2（2）： 76-85.

[7]Chang S C，Woo J S，Yau V， et al.Cervical cancer screening and Chinese women：insights from focus groups [J].Front Psychol，2013，4： 48.

[8]曹泽毅，主编.中华妇产科学[M].第 2 版.北京：人民卫生出版社，2008：2012-2028.

[9]戴建荣.肿瘤放射治疗学[M].第4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：149，179.

[10]吴丽丽，林珠，张基永，等.宫颈癌骨髓保护根治性调强放疗技术剂量学研究[J].重庆医学，2014，43（28）：3713-3715.

[11]Dai JR ， Hu YM . Intensity - modulation radiotherapy using independent collimators：an algorithm study[J].Med Phys，1999，26（12）：2562-2570.

[12]Palma D，Vollans E，James K，et a1.Volumetric modulated arc therapy for delivery of prostate radiotherapy：comparison with intensity-modulated radiotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72（4）：996-1001.

[13]Hall WA，Fox TH，Jiang X，et a1.Treatment efficiency of volumetric modulated arc therapy in comparison with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of prostate cancer[J].J Am Coll Radiol，2013，10（2）：128-134.

[14]Abbas AS，Moseley D，Kassam Z，et al. Volumetric-modulated arc therapy for the treatment of a large planning target volume in thoracic esophageal cancer[J].J Appl Clin Mad Phys，2013，14（3）：4269.

[15]张矛，金海国，卜明伟，等.脑胶质瘤术后VMAT与IMRT放疗技术间比较[J].中国医学物理学杂志，2011，28（6）：2959-2963.

[16]林秀桐，孙陶，传栋，等旋转调强与固定野逆向调强放疗在颅脑多发转移瘤中的剂量学比较研究[J].中华放射医学与防护杂志，2010，30（5）：585-590.编辑/哈涛