乳腺腺样囊性癌临床病理分析并文献复习

孙丽霞　李荣岗　廖悦华　黄秀芳

【摘要】 目的：探讨乳腺腺样囊性癌的临床表现、病理特征及鉴别诊断要点。方法：对本院2009-2014年诊治的3例乳腺腺样囊性癌进行回顾性分析，观察其组织学特点并行免疫组化检测，结合相关文献复习。结果：3例乳腺腺样囊性癌患者临床表现为伴或不伴有疼痛的乳腺单发肿块。该肿瘤在组织结构上可以分为小梁-小管状、筛状及实体状三种类型，并需与一系列乳腺良恶性病变相鉴别，如胶原小体病、浸润性筛状癌、小管癌等。结论：乳腺腺样囊性癌是一种少见的特殊类型的乳腺癌，具有其独特的组织病理学特点，预后较好。

【关键词】 乳腺肿瘤； 腺样囊性癌； 病理学； 免疫组织化学； 临床

Clinical Pathological Analysis and Review of Literature of Adenoid Cystic Carcinoma of the Breast/SUN Li-xia，LI Rong-gang，LIAO Yue-hua，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：033-036

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical manifestations，pathological features and differential diagnosis of the adenoid cystic carcinoma of the breast.Method：Three cases of the breast adenoid cystic carcinoma treated in our hospital during 2009 to 2014 were retrospectively analyzed，the histological characteristic was observed and immunohistochemical representations was detected and combined with the review of related literatures.Result：The main clinical presentation of all three cases was single mass which presenting occasionally painful.Three basic patterns were trabecular-cribriform，tubular and solid.The tumor should be distinguished from a series of benign and malignant breast diseases，such as collagenous spherulosis，invasive cribriform carcinoma，tubular carcinoma and so on.Conclusion：Adenoid cystic carcinoma of the breast is a rare neoplasm with distinctive histology and excellent prognosis.

【Key words】 Breast neoplasms； Adenoid cystic carcinoma； Pathology； Immunohistochemistry； Clinical

First-authors address：The Central Hospital of Jiangmen City，Jiangmen 529030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.009

乳腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是一种具有低度侵袭潜能的恶性肿瘤，不足乳腺癌总数的0.1%[1-2]，其组织学特征与唾液腺的同类肿瘤相似。乳腺腺样囊性癌极少发生淋巴道转移，预后极佳。据美国Connecticut肿瘤登记机构报告，大约有50%的病例为误诊。现收集本院2009-2014年收治的3例腺样囊性癌患者的资料，并结合文献复习，总结该病的临床及病理特点，以提高对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者3例，均为女性，年龄55～61岁，中位年龄57岁。自然病程1.3～120个月。2例患者为左乳肿块，1例为右乳肿块，临床均表现为乳腺单发肿块，质硬，活动度欠佳，其中1例伴阵发性针刺样疼痛并皮肤轻度红肿皲裂。2例患者行乳腺癌改良根治术，腋窝淋巴结均无转移，另1例患者行单纯乳腺肿物区段切除。

1.2 方法 所有手术切除标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋，连续4 μm厚切片，HE染色，光镜观察；采用En Vision二步法进行下列单克隆抗体的免疫组织化学染色：雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2/neu蛋白、CD117、CK7、CK8、P63、S-100、SMA、CK14、CK5/6、Ki67、层连蛋白（Laminin）及Ⅳ型胶原。所有试剂均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作严格按照说明书进行，每批试验均设阳性和阴性对照。

2 结果

2.1 大体标本观察 乳腺肿块，切面灰白灰黄色，湿润，质稍硬，边界尚清，肿块直径平均为2.9 cm（0.8～4.0 cm）。

2.2 显微镜下观察 3例镜下形态相似，均破坏乳腺小叶结构，呈浸润性生长方式。组织学结构与涎腺的腺样囊性癌相似，肿瘤细胞围绕小孔状腔隙形成特征性的筛状结构（图1A），大部分小孔为假性腺腔，呈圆形或卵圆形，内含黏液样嗜碱性物质（图1B），少部分小孔腔隙略小，为真性腺腔，腔内含嗜酸性颗粒状的中性黏稠物质（图1C），有时筛孔内可见透明变性的胶原。除筛状结构外，还可见到部分小管及实性片状区域（图1D）。肿瘤细胞主要有两种形态，一种似基底样细胞，胞浆少，核圆形或卵圆形，可见小核仁，另一种细胞胞浆丰富嗜酸性，核圆形稍大，似导管腺上皮细胞。与发生在腮腺的腺样囊性癌不同的是，3例均未见到明确神经侵犯。

2.3 免疫表型 组成腺样囊性癌的两种细胞（腺上皮细胞与基底样细胞）分别表达不同的标志物。腺上皮细胞表现为CD117、CK7、CK8阳性（图2A），基底样细胞P63、S-100、SMA、CK14、CK5/6阳性（图2B），Laminin及Ⅳ型胶原示间质基底膜样物质阳性（图2C）。其中2例患者ER、PR、HER2均阴性，另外1例患者ER、PR均阳性且HER2（2+），肿瘤增殖指数Ki67约15%左右。

3 讨论

腺样囊性癌最常发生于涎腺，其次是气管、支气管、鼻腔、上颌窦等处，而发生于乳腺者相当罕见[3]，国内文献报道较少。本院2009-2014年共收治乳腺癌患者3957例，其中腺样囊性癌3例，占同期患者的0.076%，与文献[3]中报道的不足0.1%相符。

3.1 临床特点 患者多为成年女性，发病年龄38～80多岁，单侧发病为主，罕见双侧受累。约50%的病例发生于乳晕下方或乳晕周围区域[4]，本组3例均为绝经后女性，发生部位分别为右乳晕后下方、左乳腺外上象限及左乳腺内上象限。临床主要表现为可触及的乳腺单发肿块，伴或不伴有疼痛。X线及B型超声检查均缺乏特异性，既可表现为边界尚清的圆形团块影，也可表现为边缘模糊的不规则低回声团。

3.2 病理学特点 肿瘤大小从0.7～12 cm不等，大多数报道平均为3 cm[5]。肿物边界尚清，切面灰白、灰黄色，可见小微囊形成。光镜观察：肿瘤主要由两种细胞成分构成，一种为导管上皮样细胞，通常胞浆丰富嗜酸性，细胞核圆形淡染；一种为基底样细胞，胞浆少，核圆形或卵圆形，可见一至两个小核仁，占病变的主要部分。另有学者发现了第三种细胞，见于14%的病例，含脂质成分，偶尔量多[6]。组织结构主要有三种基本排列方式：小梁-小管状、筛状及实体状，其中筛状结构最具有特征性。筛孔有假性腺腔与真性腺腔之分，假腺腔形状各异，变化较大，由肿瘤基质内陷所致，大多数呈圆形，内含AB染色阳性的黏液样嗜碱性物质，有时腔隙内充满透明变性的胶原，超微结构观察证实为基底膜[7]，免疫组化Laminin及Ⅳ型胶原阳性表达。真性腺腔数量较少，具有分泌功能，内含嗜伊红的中性黏稠物质，且淀粉酶消化后PAS染色阳性。Ro等[8]学者根据实性成分所占的比例将肿瘤分为3级。Ⅰ级：无实体性区域，肿瘤完全为腺样结构；Ⅱ级：实性成分<30%；Ⅲ级：实性成分>30%，Ⅱ、Ⅲ级较Ⅰ级更具复发性[9]。本组病例中1例为Ⅰ级，另2例镜下均见实性成分，但比例未达到30%，仍属于Ⅱ级范围，3例均未见神经侵犯。

3.3 免疫表型 腺上皮细胞CD117、CK7、CK8阳性，基底样细胞P63、S-100、CK14、CK5/6阳性，基底样细胞在超微结构上还表现为肌上皮细胞的特点，在免疫表型上SMA、层连蛋白等基膜相关蛋白阳性[10]。CD117是乳腺腺样囊性癌较为特殊的标志物，其过表达可能为腺样囊性癌的治疗提供新的思路。关于激素受体状态，文献[11-12]报道ER、PR及HER2/neu蛋白多为阴性表达，Leeming等[13]报道的140例患者中，只有1例肿瘤细胞ER阳性，但Arpino等[14]研究发现28例患者中46%ER阳性、35%PR阳性，Vranic等[15]研究指出乳腺腺样囊性癌选择性地表达ER-α66的片段ER-α36，定位于细胞膜和细胞浆，并且在细胞膜启动的雌激素信号通路中发挥作用。本研究中ER阳性率33.3%（1/3）、PR阳性率33.3%（1/3），HER2原位荧光杂交（FISH）检测为阴性，但由于样本量较小，不足以进行统计学分析，还需要大宗病例进一步证实。

3.4 前驱病变 近年研究发现，腺样囊性癌常与微腺性腺病、腺肌上皮瘤、低度恶性汗腺癌相伴存在，说明这些上皮-肌上皮来源的肿瘤相互之间有联系[10]。对于存在导管上皮非典型增生的微腺性腺病患者，应注意加强随访。

3.5 鉴别诊断 腺样囊性癌应与以下良恶性疾病相鉴别。（1）胶原小体病：一种累及乳腺终末导管小叶单元的显微镜下病变，特点是在腔内形成一团嗜酸性富于胶原的球体，位于上皮细胞及肌上皮细胞之间的腔隙内。虽然腺样囊性癌与胶原小体病均具有黏液样物质及嗜酸性小球，但胶原小体病不呈浸润性生长，且腺上皮CD117阴性。（2）浸润性筛状癌：仅有一种类型肿瘤细胞增殖，缺乏肌上皮及嗜酸性基膜物质，瘤细胞胞浆丰富淡染，核较大，核仁明显，核分裂象常见，浸润性筛状癌的筛孔内经常含有坏死物，较少出现玻璃样变性物质，免疫表型ER和PR呈高表达状态，而腺样囊性癌多呈阴性。（3）小管癌：小管卵圆形或圆形，部分呈角状，衬覆单层上皮，缺乏肌上皮，常有胞浆顶突，小管周围可见富含细胞的结缔组织增生性间质，而腺样囊性癌则由腺上皮及肌上皮两种细胞成分组成，借助免疫组化可鉴别。

3.6 治疗与预后 由于乳腺腺样囊性癌发病率较低，目前关于ACC的治疗，尚无明确统一的标准，一般认为外科手术行单纯乳腺切除或肿块区段切除并辅以放射治疗，局部复发多与切除不彻底有关。患者较少发生淋巴结转移，尤其是乳腺肿物小于1.4 cm时，几乎不会出现腋窝淋巴结转移，预后相对较好，5、10、15年生存率分别为98.1%、94.9%和91.4%[16-17]。其远处转移非常罕见，常见转移部位是肺，其次是肝脏、骨和肾，近年来亦有脑转移病例报道。本组患者中2例行乳腺癌改良根治术，腋窝淋巴结均未见转移（0/24、0/15），术后未作特殊治疗，另1例患者肿物区段切除术后行EC（表柔比星+环磷酰胺）方案化疗4周期+PTX（紫杉醇）240 mg化疗2周期。随访至今，该组患者均未出现复发及转移迹象。

综上所述，乳腺腺样囊性癌是一种特殊类型的低度恶性的乳腺浸润性癌，具有相对良好的生物学特性，较少发生淋巴结转移及远处转移，预后较好。ACC的激素受体多为三阴状态，术后是否需要行辅助放化疗有待进一步研究。

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（收稿日期：2015-10-09） （本文编辑：欧丽）