长期口服叶酸、B族维生素的慢性心力衰竭患者心功能及血浆同型半胱氨酸水平观察

杨红英,高燕，曹树军，韩兰唐，胡硕强(北京大兴区人民医院，北京 0600；济南军区总医院)



长期口服叶酸、B族维生素的慢性心力衰竭患者心功能及血浆同型半胱氨酸水平观察

杨红英1,高燕2，曹树军1，韩兰唐1，胡硕强1(1北京大兴区人民医院，北京 102600；2济南军区总医院)

摘要：目的观察长期口服叶酸、B族维生素慢性心力衰竭(CHF)患者心功能和血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平。方法132例CHF患者，随机分为试验组57例、对照组75例，对照组给予心力衰竭基础治疗，试验组在此基础上口服叶酸5 mg、维生素B(12) 0.5 mg、维生素B6 40 mg，每日1次。治疗持续9个月。比较两组治疗前后血浆Hcy、前型尿钠肽(BNP)水平及左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期容积(LVEDV)、每搏输出量(SV)。采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷量表(MLHF)评估患者生活质量(QoL)。结果试验组出现终点事件5例、对照组18例，两组比较，P<0.05。与对照组治疗后及试验组治疗前相比，试验组治疗后血浆Hcy、BNP水平低，LVEF、SV高(P均<0.05)。结论CHF患者长期口服叶酸和维生素B6、B(12)能有效改善患者心脏功能，降低血浆Hcy水平。

关键词：心力衰竭；同型半胱氨酸；叶酸；维生素B(12)；维生素B6

同型半胱氨酸(Hcy)是血管疾病的重要病理因素[1]。随着慢性心力衰竭(CHF)[2～4]的不断加重，血浆Hcy水平逐渐增加[5]，且CHF与Hcy异常升高有密切的联系[6,7]。成年人叶酸、维生素B12(VitB12)及维生素B6(VitB6)缺乏是引起Hcy升高的最常见的原因[8,9]。改善心肌的代谢过程是CHF的治疗热点，而通过改善血浆Hcy水平治疗CHF的临床研究较少。因此，本研究CHF患者长期口服叶酸、VitB12、VitB6，观察患者治疗前后血浆Hcy水平及心功能情况。

1资料与方法

1.1临床资料选择2014～2015年北京大兴区人民医院就诊的132例CHF患者。CHF定义为超声心动图显示左室射血分数(LVEF)低于45%且患者出现无其他明显因素导致的疲乏或呼吸困难。主要标准：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺啰音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高(>16 cmH2O)。次要标准：踝部水肿；夜间咳嗽；活动后呼吸困难；肝肿大；胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心动过速(>120次/min)。符合二项主要标准，或符合一项主要标准及二项次要标准者可确立诊断。患者在纳入该研究前都已经完成至少3个月时间的基础治疗，病情稳定。CHF严重程度分级依据NYHA标准[10]。所有患者排除肝脏疾病、肿瘤、血液系统疾病、风湿、外周动脉闭塞性疾病、病态窦房结综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、支气管哮喘、收缩压小于90 mmHg、急性肺水肿等疾病。132例患者中口服叶酸、VitB12、VitB6者(试验组)57例、未口服者(对照组)75例。试验组男33例、女24例，年龄(64.1±4.57)岁，心率(73.7±16.7)次，收缩压平均123 mmHg、舒张压平均78 mmHg，血肌酐(79.3±7.8)mmol/L，冠心病34例、糖尿病46例、高血压45例，NYHA Ⅱ级13例、Ⅲ级28例、Ⅳ级16例。对照组男45例、女30例，年龄(63.4±6.56)岁，心率(77.4±14.8)次，收缩压平均119 mmHg、舒张压平均74 mmHg，血肌酐(78.6±9.2)mmol/L，冠心病42例、糖尿病50例、高血压44例，NYHA Ⅱ级18例、Ⅲ级39例、Ⅳ级18例。两组一般资料具有可比性。

1.2叶酸、VitB12、VitB6用法对照组给予心力衰竭基础治疗，试验组在此基础上口服叶酸5 mg、VitB120.5 mg、VitB640 mg，每日1次。基础治疗包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂等常规治疗，必要时可使用洋地黄等强心类药物。两组治疗疗程均为9个月。

1.3 血浆Hcy水平、心脏功能观察比较两组治疗前后血浆Hcy、前型尿钠肽(BNP)水平及LVEF、左室舒张末期容积(LVEDV)、每搏输出量(SV)。采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷量表(MLHF)评估患者QoL，每个问题患者依据自身感受打分，共6个等级，总分为105分，分数越高代表生活质量越差[11]。患者每3个月进行一次随访，随访终点定为死亡、心力衰竭再入院、LVEF较之前下降≥20%、严重心脑血管事件。随访期间若试验组患者出现终点事件，立即终止叶酸和B族维生素的口服治疗，心力衰竭基础治疗不变。

2结果

试验组出现终点事件5例、对照组18例。两组患者均未出现死亡，试验组出现LVEF值下降、心力衰竭再入院、严重心脑血管事件的患者分别为3、2、0例，对照组分别为4、9、5例，两组比较，P=0.019(图1)。 治疗前后两组血浆Hcy、BNP水平及LVEF、LVEDV、SV、基础QoL评分比较见表1。试验组患者血浆Hcy水平与lnBNP呈正相关(r=0.609，P<0.001)，与LVEF呈负相关(r=-0.554，P<0.05)，与SV无相关性(r=0.025，P>0.05)。

图1　两组患者生存分析

组别LVEF(%)LVEDV(mL)SV(mL)Hcy(μmol/L)BNP(ng/L)基础QoL评分(分)试验组 治疗前37.2±5.7221±7952.7±14.819.2±5.8246.8±44.444.3±12.7 治疗后40.2±3.2△*197±52 62.8±7.6#*8.7±2.0△*175.0±54.0△*43.2±5.6对照组 治疗前34.5±7.1213±8649.8±11.418.8±7.3256.9±31.741.7±9.8 治疗后33.3±4.1218±4153.4±9.2#16.3±7.2238.0±32.0△42.7±2.7

注：与同组治疗前比较，#P<0.05，△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05。

3讨论

目前通过改善患者的代谢网络(合成代谢衰竭、胰岛素抵抗、促蛋白合成类固醇的代谢缺陷等)来纠正心力衰竭的研究越来越多，成为新的热点，Hcy可能是早期改善甚至逆转心力衰竭的一个潜在的重要治疗靶点。Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，80%由体内蛋白质合成,20%为氧化型；新陈代谢异常能导致Hcy自动氧化，转变成有毒的游离氨基酸。心力衰竭患者的代谢异常可以直接导致Hcy的升高。国人因部分基因缺陷和饮食结构的影响导致叶酸缺乏显著，使得本研究有重要的临床意义。Herrmann等[5]研究发现，长期服用微量元素，包括叶酸、VitB6和VitB12能够降低患者体内Hcy浓度，改善患者心功能。

目前Hcy积累造成心力衰竭的机制尚不明确，可能与心肌细胞的损伤、肥大、凋亡或者纤维化有关。Hcy通过诱导血管内皮细胞基因表达改变从而促进血管内皮细胞凋亡[11]。由于心脏血管内皮减少，心脏收缩舒张功能减弱从而导致心力衰竭恶化。Hcy在患者体内通过释放炎症介质增加氧自由基的产生，同时减少一氧化氮的生成，从而导致心肌细胞的凋亡[12]。Hcy能够使体内基质金属蛋白酶比例失调，从而抑制胶原降解，最终由于胶质的积累导致心肌的重构[13～15]。还有研究[16]发现，心肌梗死患者Hcy浓度可独立预测患者心力衰竭的发生和严重程度。有研究[17，18]证明，通过降低心力衰竭患者体内Hcy浓度能够改善冠脉疾病患者的预后。

本研究显示，经过9个月的治疗窗，叶酸和B族维生素补充治疗能够安全有效地改善CHF患者Hcy水平，明显减少患者的临床事件，改善左心功能。这与国内外研究[10]结果相同。生活质量未得到改善可能与患者填写生活质量表时准确度低等有关。长期CHF的患者存在不同程度的恶病质和贫血，我们推测CHF患者服用叶酸带来的获益不仅是因为改善了Hcy水平。本研究中，患者临床事件减少的意义更为重要。但是，改善Hcy的治疗只是针对心力衰竭代谢紊乱中的一个环节。本研究样本量小，两组在复合终点出现的明显差异不能完全归因于Hcy的下降或者是药物治疗，存在患者治疗依从性、生活方式管理、生存环境等各种因素的干扰。

参考文献：

[1] McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J]. Am J Pathol, 1969,56(1):111-128.

[2] Braunwald E. Shattuck lecture--cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities[J]. N Engl J Med, 1997,337(19):1360-1369.

[3] Cleland JG, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment of heart failure[J]. Lancet, 1998,352(Suppl 1):SI19-28.

[4] Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure[J]. Eur Heart J, 1997,18(2):208-225.

[5] Herrmann M, Müller S, Kindermann I, et al. Plasma B vitamins and their relation to the severity of chronic heart failure[J]. Am J Clin Nutr, 2007,85(1):117-123.

[6] Herrador Z, Sordo L, Gadisa E, et al. Micronutrient deficiencies and related factors in school-aged children in Ethiopia: a cross-sectional study in Libo Kemkem and Fogera districts, Amhara Regional State[J]. PLoS One, 2014,9(12):e112858.

[7] Lim HS, Heo YR. Plasma total homocysteine, folate, and vitamin B12status in Korean adults[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2002,48(4):290-297.

[8] Leal AA, Palmeira AC, Castro GM, et al. Homocysteine: cardiovascular risk factor in children and adolescents[J]. Rev Assoc Med Bras, 2013,59(6):622-628.

[9] Papandreou D, Mavromichalis I, Makedou A, et al. Total serum homocysteine, folate and vitamin B12in a Greek school age population[J]. Clin Nutr, 2006,25(5):797-802.

[10] Witte KK, Nikitin NP, Parker AC, et al. The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure[J]. Eur Heart J, 2005,26(21):2238-2244.

[11] Suhara T, Fukuo K, Yasuda O, et al. Homocysteine enhances endothelial apoptosis via upregulation of Fas-mediated pathways[J]. Hypertension, 2004,43(6):1208-1213.

[12] Ji C, Kaplowitz N. Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic liver injury[J]. World J Gastroenterol, 2004,10(12):1699-1708.

[13] Mishra PK, Tyagi N, Kundu S, et al. MicroRNAs are involved in homocysteine-induced cardiac remodeling[J]. Cell Biochem Biophys, 2009,55(3):153-162.

[14] Moshal KS, Metreveli N, Frank I, et al. Mitochondrial MMP activation, dysfunction and arrhythmogenesis in hyperhomocysteinemia[J]. Curr Vasc Pharmacol, 2008,6(2):84-92.

[15] Tyagi SC, Hayden MR. Role of nitric oxide in matrix remodeling in diabetes and heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2003,8(1):23-28.

[16] Agoston-Coldea L, Mocan T, Gatfosse M, et al. Plasma homocysteine and the severity of heart failure in patients with previous myocardial infarction[J]. Cardiol J， 2011，18(1):55-62.

[17] Bostom AG, Jacques PF, Liaugaudas G， et al. Total homocysteine lowering treatment among coronary artery disease patients in the era of folic acid-fortified cereal grain flour[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22(3):488-491.

[18] Yi X, Zhou Y, Jiang D, et al. Efficacy of folic acid supplementation on endothelial function and plasma homocysteine concentration in coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Exp Ther Med, 2014,7(5):1100-1110.

(收稿日期：2015-12-22)

中图分类号：R541

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)11-0055-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.11.021