广泛期小细胞肺癌胸部IMRT后发生放射性肺炎的危险因素分析

李景涛 邓垒 张文珏 肖泽芬 冯勤付 陈东福 梁军 吕纪马 周宗玫

100021，北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放疗科

广泛期小细胞肺癌胸部IMRT后发生放射性肺炎的危险因素分析

李景涛 邓垒 张文珏 肖泽芬 冯勤付 陈东福 梁军 吕纪马 周宗玫

100021，北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放疗科

目的 评价广泛期小细胞肺癌（SCLC）化疗后接受胸部IMRT，发生放射性肺炎RP）的临床和剂量-体积因素。方法 回顾性分析2007年至2012年接受化疗和IMRT的130例初治广泛期SCLC患者，化疗方案以顺铂、依托泊甙方案为主，放疗平均剂量为55.3Gy（32～67 Gy）。RP采用常见不良反应事件评价标准（4.0版）进行评价，分析放疗结束后2级及以上RP发生的危险因素。通过单因素和多因素统计学方法分析预测因子。结果 全组中位随访时间37个月（4～66个月）。37例（28.5%）患者出现了≥2级的RP。单因素分析显示，年龄和剂量学参数（双肺V5、V10、V20、V30、平均肺剂量、双肺体积）与RP显著性相关；多因素分析显示，只有双肺V5是≥2级RP的独立危险因素。结论 多个临床和剂量学参数与RP的发生存在风险相关性，尤其是双肺V5。对化疗有效的广泛期SCLC患者行胸部放疗时，应综合考虑这些因素，适当降低V5的体积。

癌，小细胞；放射疗法；辐射性肺炎；调强放射治疗

【Key words】 Carcinoma,small cell;Radiotherapy;Radiation pneumonitis;Intensity-modulated radiation therapy

Fund program:Beijing Marathon of Hope Special Fund,Cancer Foundation of China（LC2013A21）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度高，早期易出现血运转移，且治疗效果差。对于广泛期SCLC，放疗主要用于姑息治疗，如骨转移、脑转移的治疗等，对于缓解局部症状起到了重要作用。文献报道广泛期SCLC的5年生存率为2%左右[1]。近年来，胸部放疗（thoracic radiotherapy，TRT）对广泛期SCLC患者的应用逐渐增多，中国医学科学院肿瘤医院回顾性分析显示，化疗有效且接受TRT的广泛期SCLC患者，1年和2年生存率分别达到60%和30%以上，多因素分析显示TRT是长期生存的独立预后因素[2]。TRT对于化疗有效的广泛期SCLC患者，能明显提高2年生存时间，但也增加了相应的不良反应，特别是放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）的发生。本研究旨在通过回顾性分析，探讨接受胸部IMRT的广泛期SCLC患者发生RP的各相关危险因素，为降低RP的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2007年1月至2012年12月在我院接受至少4个周期含铂类方案的化疗且有效，之后行胸部IMRT的广泛期SCLC（根据美国癌症联合委员会分期第7版[3]分期为IV期）患者130例，其中男性94例、女性36例。患者年龄31～81岁（中位数60岁）。Karnofsky（KPS）评分≥80分患者119例，＜80分患者11例。有吸烟史患者90例，无吸烟史患者40例。114例患者未出现体重减轻，16例患者存在体重减轻。119例患者无上腔静脉压迫综合征，11例患者反之。治疗前78例患者有阻塞炎症，52例患者未出现阻塞炎症。肿瘤位于左肺上叶最多（33例），左肺下叶20例，左肺门9例，右肺上叶31例，右肺下叶17例，右肺中叶7例，右肺中心12例，纵隔1例。其他情况见表1。

表1 130例患者的一般临床资料Table 1 General clinical data of 130 patients

所有患者或其家属均于检查前签署了知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗

全部患者均先行4～6个周期的化疗，化疗有效患者再行TRT。化疗采用基于铂类的依托泊甙+顺铂、卡铂+依托泊甙的治疗方案。

1.2.2 预防性全脑照射

有35例患者行预防性全脑照射，均采用左右对穿野的二维常规放疗技术，处方剂量为25 Gy（2.5 Gy/次，共10次）。

1.2.3 TRT

患者取仰卧位，C枕热塑膜固定身体，CT扫描范围为颅底至腰2椎体水平，扫描层距5 mm。采用Pinnacle TPS软件进行放疗靶区勾画及计划设计。靶区勾画综合化疗前、后影像学资料，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）为化疗后影像学可见的原发灶，转移淋巴结为化疗前影像学可见转移淋巴结。临床靶体积为GTV外扩5 mm并包括化疗前转移淋巴结的受侵范围。中心型肺癌临床靶体积需包括原发灶放疗前生长部位的支气管。计划靶体积（planning target volume，PTV）为临床靶体积外扩5 mm形成。PTV平均处方剂量为55.3 Gy 32～63 Gy），剂量分割1.8～2.3 Gy/次，1次/d，每周5次。处方剂量至少覆盖95%的PTV，且热点最高剂量限制在处方剂量的107%以内，脊髓最大剂量限制为≤40 Gy。使用IMRT技术进行计划设计。射线选择6 MV-X线，通过Pinnacle TPS软件获得剂量-体积直方图等相关物理学参数。

1.3 RP的分级标准

RP采用常见不良反应事件评价标准4.0版[4]进行评价，分为0～5级，其中，1级：没有症状，仅有影像学改变，仅需要临床观察，不需治疗干预；2级：有症状，需要药物治疗，影响日常工作，活动受限；3级：有严重症状，日常生活不能自理，需要吸氧；4级：危及生命的呼吸功能不全，需要紧急干预，如气管切开或插管等；5级：死亡。

1.4 随访

放疗前留存基线CT片，放疗中及放疗结束后均行胸部CT检查。2年内每3个月检查1次，之后每6个月检查1次。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0进行数据统计学分析。本研究主要分析各临床因素、物理学剂量参数与RP之间的相关性。连续性变量采用“均数±标准差”表示，行t检验或非参数检验；分类变量用“率”表示，行卡方检验；采用Logistic回归分析RP发生的相关影响因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RP的发生情况

全组中位随访时间为37个月（4～66个月）。在130例患者中，9例（6.9%）患者放疗后未随访到有效的影像学资料，无法进行评价，随访率为93.1%。放疗期间，6例（4.6%）患者出现了RP，其中1级1例、2级3例、3级1例、4级1例，经对症治疗后均缓解，因为例数较少，未作相关统计分析；放疗结束后有48例（36.9%）患者出现1级RP，37例（28.5%）患者出现了≥2级的RP，其中2级27例（20.8%）、3级8例（6.2%）、5级2例1.5%）。临床上出现≥2级RP的患者生活质量下降，出现症状并需要药物干预。本研究主要分析放疗结束后≥2级RP发生的危险因素。除2例死亡患者，其余≥2级RP的患者经过对症治疗（激素或抗生素或激素联合抗生素），症状均得到有效控制。

2.2 临床因素与发生RP的相关性分析

本研究以患者65岁为界进行年龄分层分析。单因素分析显示，65岁以下患者发生≥2级RP的几率更高（35.6%vs.16.1%），差异具有统计学意义（χ2=4.099，P＜0.05）；其余单因素分析结果显示，放疗后≥2级RP的发生率与性别、KPS评分、吸烟史、体重减轻、上腔静脉压迫综合征、阻塞性肺炎、T分期、N分期的差异均无统计学意义（表2）。

表2 临床因素与≥2级RP相关性的单因素分析Table 2 The univariate analysis between clinical factor and RP≥gradeⅡ

2.3 物理学参数与RP发生的相关性分析

全组130例患者的处方剂量平均值为55.3 Gy（32～67 Gy），V20平均值为25.04%（5%～33%），均处于较低水平。单因素分析显示，放疗后≥2级RP的发生率与双肺V5、V10、V20、V30（双肺中分别接受＞5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比）以及双肺平均肺剂量（mean lung dose，MLD）呈正相关，但与双肺体积呈显著负相关。2 Gy分次放射等效剂量、GTV、PTV与≥2级RP的均无相关性，具体结果见表4。

表4 广泛期SCLC患者胸部IMRT后≥2级RP的多因素分析Table 4 The mutivariate analysis for RP≥gradeⅡin extensive stage small cell lung cancer patients receiving IMRT thoracic radiotherapy

2.4 化疗指标与RP发生的相关性分析

本研究中，60例患者采用EP方案（第1～3天：顺铂30 mg/m2，第1～5天：依托泊甙100 mg）；62例患者采用CE方案（第1天：卡铂500 mg，第1～5天依托泊甙100 mg），其余8例患者采用环磷酰胺+阿霉素+长春新碱、泰索帝+顺铂、异环磷酰胺+顺铂、依托泊甙等化疗方案。单因素分析显示，EP方案化疗患者≥2级RP的发生率为30%、CE方案为33.3%、其他方案为21.4%，差异无统计学意义（χ2=0.764，P=0.683）。化疗后疗效达到部分缓解的患者，≥2级RP的发生率为34.1%；疗效评价为稳定的患者，发生率为26.7%；达到完全缓解的患者，发生率为0，但差异无统计学意义（χ2=2.628，P=0.453）（表2）。放疗前化疗周期数、巩固化疗周期数、化疗周期总数与≥2级RP的发生均无显著相关性（表3）。

表3 剂量参数、化疗周期数与≥2级RP相关性的单因素分析Table3 Theunivariateanalysisofdosimetricparametersandcycles of chemotherapy related with RP≥gradeⅡ

2.5 临床及物理学参数的多因素分析

将单因素分析中P＜0.05的临床及物理因素纳入多因素分析，结果显示，仅双肺V5是≥2级RP发生的独立影响因素，优势比值为1.095，具体结果见表4。卡方分析显示，当V5≥55%时，发生≥2级RP的几率显著增加（表5）。

表5 双肺V5不同界值与≥2级RP的相关性分析Table 5 The correlation analysis between different cutoffs of total lung V5 and RP≥gradeⅡ

3 讨论

既往文献报道化疗有效的广泛期SCLC，半数以上的治疗失败发生于胸腔内[5]。理论上，这部分患者行胸部放疗可能提高局部控制率，并能转化为总生存而获益。2009年，荷兰开展了一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究——CREST研究，化疗有效的广泛期SCLC患者接受25 Gy全脑预防照射后随机分为TRT组和对照组，TRT放疗方案30 Gy分10次照射（生物等效剂量=34.05 Gy）。最终498例患者入组，495例可供分析。TRT组的2年生存率显著高于对照组（13%vs.3%，P=0.004）[6]。该研究正式奠定了TRT在广泛期SCLC治疗中的价值。近期张文珏等[7]回顾性分析了化疗有效的广泛期SCLC行TRT的疗效，放疗剂量分割1.8～2.3 Gy/次，1次/d，总剂量32～63 Gy（平均55.3 Gy），结果显示，中位生存期18个月（4～66个月），1、2年总生存率分别为72.3%、38.3%，明显高于CREST研究，显示提高TRT剂量可改善预后。

随着TRT在化疗有效的广泛期SCLC患者中的应用，2年生存率明显提高，但也增加了相应的不良反应，特别是RP的发生。既往文献报道，接受TRT的肺癌患者，表现出临床症状的≥2级RP的发生率为7.0%～32.0%、严重的RP（≥3级）发生率为2.6%～18.0%、致死性RP（5级）为0%～2.0%[8]。本研究中，放疗中及放疗后发生≥2级RP的患者为37例（28.5%）、≥3级为10例（7.7%）、5级为2例1.5%），均与既往文献报道相符[8]。

明确RP发生的相关危险因素，对其预防具有重要意义。既往大量文献报道，RP的发生可能与患者年龄、吸烟史、KPS评分、肺受照体积、放射性剂量、照射部位、合并疾病以及合并化疗药物等因素相关[9-10]。Wen等[9]报道362例非SCLC患者接受根治性放疗和（或）化疗后RP的发生风险，中位放射性剂量为66 Gy（50～87.5 Gy），中位双肺MLD为19 Gy（2.7～30.6 Gy），严重RP发生率为15.5%。分层分析发现，年龄≤65岁、男性、Ⅲ/Ⅳ期、有吸烟史、接受放疗和化疗、双肺MLD≥18 Gy时具有更高的发生风险。本研究单因素分析发现，年龄＜65岁发生RP的风险可能更高，但多因素分析显示，年龄不是独立风险因素。RP在分子水平表现为多种细胞因子，如转化生长因子β1、TNF-α、L-1、IL-6、血小板衍生因子G等参与了其发生及发展过程，并将急性反应放大，而年轻患者往往具有更强的免疫反应，这可能是年轻患者更容易出现RP的原因。但各研究结论不尽一致，Claude等[10]进行的一项前瞻性研究表明，年龄＞60岁与RP的发生有显著相关性，可能与高龄患者具有更多肺部合并症相关。Mao等[11]报道胸部放疗前进行化疗也是RP发生的危险因素，但本研究中未发现两种不同的化疗方案以及不同的化疗周期数对RP有影响。

剂量体积参数与RP的发生有着更为密切的关系，V5-V30、MLD都有被报道为RP的独立相关因素[10，12-13]。Claude等[10]研究发现，双肺MLD、V20、V30与≥2级RP有关。Graham等[12]对99例行根治性放疗的不可手术非SCLC患者进行回顾分析，多因素分析发现，V20是唯一的独立预测因子，当V20＜22%时，未观测到RP的发生；当V20为22%～31%时，≥2级RP的发生率为8%，无≥3级RP发生；当V20≥35%时出现了致死性的5级严重RP。基于此研究，美国肿瘤放射治疗协作组织和美国西南肿瘤协作组将胸部放疗的双肺V20放射性剂量限定于30～35 Gy。本研究单因素分析显示，V5、V10、V20、V30、MLD、双肺体积与≥2级RP显著相关，但这些剂量学参数彼此存在很强的相关性，多因素分析发现仅V5为独立的危险因素。这一结果与Wang等[13]报道的非SCLC行胸部放疗的回顾性分析结果一致，其单因素分析显示，双肺V5-V65、MLD与RP显著相关，多因素分析也仅发现双肺V5与严重RP显著相关。此外，多个使用螺旋断层放射治疗技术行TRT的研究显示，V5是≥2级RP的独立预测因素[14-15]，因此进一步说明低剂量大范围的照射对于肺组织这种并行器官是不安全的，临床上需要对低剂量的范围进行限制以降低RP的发生率。Song等[16]建议将V5的安全上界设定于60%。本研究中，V5超过55%时，≥2级RP的发生率就显著升高，所以笔者建议对于广泛期SCLC使用IMRT技术放疗时，应对双肺V5进行更严格的限制以进一步降低RP的发生率。

综上所述，RP是TRT中最重要的不良反应。本研究分析发现，化疗有效的广泛期SCLC患者行胸部IMRT时，≥2级RP的发生率为28.5%，其高危因素：年轻患者；较高的双肺V5、V10、V20、V30和双肺MLD；较小的双肺体积。双肺V5是≥2级RP的独立危险因素，制定放疗计划时，应尽量降低V5的体积，以利于在提高肿瘤控制率和生存率的同时减少放射性损伤的发生。今后还需更大样本量的研究及前瞻性研究，进一步明确与RP相关的危险因素，包括患者基础肺功能、是否合并其他肺部疾病等因素。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 李景涛、邓垒、张文珏负责资料的整理、统计分析和撰写论文；周宗玫负责研究命题的提出、设计和论文的最终修订；肖泽芬、冯勤付、陈东福 梁军、吕纪马提供病例资料和分析方法、修订论文。

［1］Ettinger DS.New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive-disease small cell lung cancer[J].Semin Oncol,2001,28（2 Suppl 4）：S27-29.DOI：10.1016/S0093-7754（01）90075-2.

［2］Zhu H,Zhou Z,Wang Y,et al.Thoracic radiation therapy improves the overall survival of patients with extensive-stage small cell lung cancer with distant metastasis[J].Cancer,2011,117（23）：5423-5431.DOI：10.1002/cncr.26206.

［3］Edge SB,Byrd DR,Compton CC,et al.AJCC Cancer Staging Manual[M].7th ed.New York：Springer,2010.

［4］Zhao L,Sheldon K,Chen M,et al.The predictive role of plasma TGF-β1 during radiation therapy for radiation-induced lung toxicity deserves further study in patients with non-small cell lung cancer [J].Lung Cancer,2008,59（2）：232-239.DOI：10.1016/j.lungcan.2007.08.010.

［5］Eckert F,Müller AC,SCLC extensive disease—treatment guidance by extent or/and biology of response?[J].Radiat Oncol,2008,3：33.DOI：10.1186/1748-717X-3-33.

［6］Slotman BJ,van Tinteren H,Praag JO,et al.Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer：a phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet,2015,385（9962）：36-42. DOI：10.1016/S0140-6736（14）61085-0.

［7］张文珏,周宗玫,陈东福,等.广泛期SCLC化疗后IMRT的疗效分析[J].中华放射肿瘤学杂志,2016,25（1）：14-17.DOI：10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2016.01.004 Zhang WJ,Zhou ZM,Chen DF,et al.Clinical outcomes of extensive stage small cell lung cancer patients treated with intensive modified radiotherapy[J].Chin J Radiat Oncol,2016,25（1）：14-17.

［8］Shi A,Zhu G,Wu H,et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with severe acute radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy[J]. Radiat Oncol,2010,5：35.DOI：10.1186/1748-717X-5-35.

［9］Wen J,Liu H,Wang Q,et al.Genetic variants of the LIN28B gene predict severe radiation pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy[J].Eur J Cancer,2014,50（10）：1706-1716.DOI：10.1016/j.ejca.2014.03. 008.

［10］Claude L,Pérol D,Ginestet C,et al.A prospective study on radiation pneumonitis following conformal radiation therapy in nonsmall-cell lung cancer：clinical and dosimetric factors analysis[J]. Radiother Oncol,2004,71（2）：175-181.DOI：10.1016/j.radonc. 2004.02.005.

［11］Mao J,Kocak Z,Zhou S,et al.The impact of induction chemotherapy and the associated tumor response on subsequent radiation-related changes in lung function and tumor response[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67（5）：1360-1369.DOI：10.1016/j.ijrobp.2006.11.003.

［12］Graham MV,Purdy JA,Emami B,et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer（NSCLC）[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999, 45（2）：323-329.

［13］Wang S,Liao Z,Wei X,et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis（TRP）in patients with non-small-cell lung cancer（NSCLC）treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT）[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66（5）：1399-1407.DOI：10.1016/j.ijrobp.2006.07.1337.

［14］Yao B,Wang YD,Liu QZ.Radiation pneumonitis in non-small-cell lung cancer patients treated with helical tomotherapy[J].Niger J Clin Pract,2016,19（1）：25-29.DOI：10.4103/1119-3077. 173709.

［15］Kim Y,Hong SE,Kong M,et al.Predictive factors for radiation pneumonitis in lung cancer treated with helical tomotherapy[J]. Cancer Res Treat,2013,45（4）：295-302.DOI：10.4143/crt. 2013.45.4.295.

［16］Song CH,Pyo H,Moon SH,et al.Treatment-related pneumonitis and acute esophagitis in non-small-cell lung cancer patients treated with chemotherapy and helical tomotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78（3）：651-658.DOI：10.1016/j.ijrobp.2009. 08.068.

Risk factor analysis for predicting radiation pneumonitis in extensive stage small cell lung cancer patients receiving IMRT thoracic radiotherapy

Li Jingtao,Deng Lei,Zhang Wenjue,Xiao Zefen, Feng Qinfu,Chen Dongfu,Liang Jun,Lyu Jima,Zhou Zongmei
Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Pecking Union Medical College,Beijing 100021,China

Zhou Zongmei,Email：zhouzongmei2013@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical factors and dose-volume histogram-based factors s predictors of radiation pneumonitis（RP）in extensive-stage small cell lung cancer（ES-SCLC）patients reated with thoracic IMRT after chemotherapy.MethodsMedical records of 130 ES-SCLC patients rradiated in our institution between 2007 and 2012 were retrospectively reviewed.Most patients received n initial chemotherapy regimen of combined carboplatin and etoposide or with cisplatin combined with toposide.The median thoracic radiation dose was 55.3 Gy（32-67 Gy）with 1.8-2.3 Gy per fraction.RP was graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,and RP at a grade f≥Ⅱis considered as a complication.Univariate and multivariate analyses were conducted to identify he predictive factors.ResultsMedian follow-up period was 37 months（range：4-66 months）.A total of 37 patients（28.5%）showed an RP grade of≥Ⅱ.The univariate analysis revealed that in the entire population,age and many dosimetric parameters（V5,V10,V20,V30,mean lung dose,and total lung olume）were significantly associated with RP.By contrast,multivariate analysis showed that only V5 was ignificantly associated with RP.Conclusions In this study,a number of clinical and dosimetric factors re associated with a high risk of RP.However,V5 was the only significant factor associated with this ondition.Multiple clinical and dosimetric factors should be considered in IMRT planning for ES-SCLC patients receiving thoracic radiotherapy after chemotherapy.It is proposed that V5 should be kept low to educe the development of RP in ES-SCLC patients after chemotherapy.

周宗玫，Email：zhouzongmei2013@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.02.003

中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金（LC2013A21）

2016-02-20）