70例耐多药肺结核患者治疗转归及疗效分析

2016-05-12马丙乾

中国防痨杂志 2016年5期

马丙乾

·短篇论著·

马丙乾

笔者对采用全球基金耐多药项目标准方案治疗的70例耐多药肺结核患者的治疗效果进行分析，统计耐多药患者的纳入治疗率、治愈率、失败率、丢失率。比较分析不同登记类型、不同用药史、不同耐药组合、3个月和6个月末痰菌阴转等对治愈率的影响；分析非治愈原因及如何提高纳入治疗率及治愈率的措施等。希望能为同道在耐多药肺结核的防治方面提供帮助。

结核，肺/药物疗法；抗药性，多种，细菌；治疗方案

MDR-TB是指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼和利福平耐药[1]。我国是全球27个MDR-TB高负担国家之一，耐多药肺结核患者例数位居全球第二位[2]。据调查，我国涂阳肺结核患者耐多药率为8.3%，据此推算我国每年新发MDR-TB患者12万例，由此可见，未来耐药结核病防治形势十分严峻[3]。

为了控制MDR-TB疫情的蔓延，河南省濮阳市于2008年实施了全球基金MDR-TB项目，在耐多药肺结核诊断、治疗和管理方面积累了一定的经验。笔者分析2009年7月至2013年3月期间在濮阳市第五人民医院确诊、并纳入全球基金项目治疗的耐多药肺结核患者的治疗转归情况，探讨标准化疗方案的治愈率及影响治愈率的相关因素，以期对今后MDR-TB的防治提供理论依据。

对象和方法

一、患者来源

研究对象为濮阳市第五人民医院耐多药门诊2009年7月 1日至2013年3月31日纳入治疗的70例耐多药肺结核患者。患者资料来源于中国疾病预防控制信息系统、濮阳市全球基金耐多药项目报表、耐多药可疑者登记本、耐多药肺结核患者登记本、耐多药肺结核患者病案记录。

二、纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)痰标本经改良罗氏法培养并进行菌种鉴定为结核分枝杆菌，药敏试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药；(2)签署知情同意书；(3)入选患者均经胸片证实有肺内病变，伴有或无空洞者。以上3点需同时满足。

2.排除标准：(1)广泛耐药肺结核患者；(2)登记分类是新患者的耐多药肺结核患者，应用一线方案治疗有效(痰菌阴转)者；(3)孕妇和授乳者，吸毒、药瘾者；(4)近3个月内使用免疫抑制剂者；(5)对氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物过敏者；(6)伴有严重心、肝、肾功能异常者。以上具备其中1条即排除。

三、方法

耐多药肺结核患者的发现和实验室检查均参照中国全球基金结核病项目实施细则执行[4]。对纳入治疗的耐多药患者的病案逐一分析，分别记录患者的性别、年龄、职业、登记分类、用药史、治疗是否规律、痰涂片、痰培养、血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、治疗方案、有无不良反应、不良反应的种类、是否影响治疗、停止治疗的原因及治疗转归等。

1.治疗方案：使用项目推荐的标准化治疗方案6Z-Km(Am，Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto。根据药敏试验结果，患者的既往治疗史，尤其是氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物的治疗史；药物使用后不良反应发生情况等，可进行药物替代，替代的原则参照中国全球基金结核病项目实施细则执行[4]。

2.治疗监测与督导：对每一例纳入的耐多药肺结核患者前6个月每月监测1次，后18个月每2个月监测1次。监测的项目有痰涂片、痰结核分枝杆菌培养、肝功能、肾功能、血尿常规、电解质(钾、镁、钙等)、X线胸部摄影、TSH(促甲状腺激素)、体质量等。所有治疗的耐多药肺结核患者均采取全程督导化疗。

四、治疗转归标准

以实验室痰涂片和结核分枝杆菌培养检查作为耐多药肺结核患者治疗转归判定的主要手段，治愈、失败、丢失等标准参照中国全球基金结核病项目实施细则执行[4]。

五、观察指标

1.治愈率：一定期内治愈的耐多药肺结核患者例数占纳入治疗的耐多药肺结核患者总例数的百分比。

2.纳入治疗率：一定期内纳入治疗的耐多药肺结核患者例数占发现的耐多药肺结核患者总例数的百分比。

3.失败率：一定期内治疗失败的耐多药肺结核患者例数占纳入治疗的耐多药肺结核患者总例数的百分比。

4.丢失率：一定期内丢失的耐多药肺结核患者例数占纳入治疗的耐多药肺结核患者总例数的百分比。

六、统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，组间“率”的比较采用卡方检验；四格表资料中，当样本量<40，或T(理论频数)<5时，采用Fisher精确概率法检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本资料

纳入治疗的70例患者中，男54例，女16例；年龄最大80岁，最小17岁，平均年龄(43.5±16.6)岁；初治22例，复治48例；学生3例，商业服务3例，医务人员1例，工人1例，农民57例，家务待业2例，退休1例，其他2例。

二、治疗转归

1.不同治疗分类患者的治疗转归情况：初治患者22例，治愈16例，完成治疗1例，治愈率72.7%(16/22)。复治患者48例，治愈22例，治愈率45.8%(22/48)。两组患者治愈率比较，差异有统计学意义(χ2=4.40，P=0.036)，见表1。

2.不同用药史患者的转归情况：不同用药史的患者治疗转归情况不同，既往无用药史的患者治愈率最高(72.7%，16/22)，其次是仅使用一线药物(55.2%,16/29)，治愈率最低的是使用过一线和二线药物(31.6%,6/19)，三者比较差异有统计学意义(χ2=6.97，P=0.031)，见表2。

3.不同耐药种类患者的转归情况：本研究的70例患者，其中30例做了4种一线药物(H、R、E、Sm)的药敏试验；40例做了4种一线药物(H、R、E、Sm)和2种二线药物(Ofx、Km)的药敏试验。30例耐一线药物的患者治愈率为69.0%(20/29)，40例耐一线及二线药物的患者治愈率为27.3%(3/11)，差异有统计学意义(P=0.043)，见表3。

4.是否替换药物的患者转归情况：全程未更换药物患者、中途替换药物患者的治愈率分别是53.2%(25/47)和56.5%(13/23)，差异无统计学意义(χ2=0.07，P=0.793)，见表4。

表1 不同治疗分类患者的治疗转归分析

注 “其他”为迁出患者，治疗结果未知

表2 不同用药史患者的治疗转归分析

注 “其他”为迁出患者，治疗结果未知

表3 不同耐药类型患者的治疗转归分析

注 “其他”为迁出患者，治疗结果未知；采用Fisher精确概率法进行统计学检验

表4 患者中途是否替换药物的治疗转归分析

表5 患者3个月末痰不同痰培养结果的治疗转归分析

注采用Fisher精确概率法进行统计学检验

表6 患者6个月末不同痰培养结果的治疗转归分析

注采用Fisher精确概率法进行统计学检验

5. 治疗3、6个月末不同痰培养结果的患者治愈率比较：3个月末痰培养阴性和阳性患者的治愈率分别是75.0%(36/48)和11.8%(2/17)，差异有统计学意义(P=0.000)，见表5。 6个月末痰培养阴性和阳性者的治愈率分别是80.0%(36/45)和10.5%(2/19)，差异有统计学意义(P=0.000)，见表6。但3个月末痰培养阴性患者的治愈率与6个月末痰培养阴性者的治愈率比较，差异无统计学意义(χ2=0.33，P=0.564)。

三、不良反应情况

70例患者在治疗过程中，11例无不良反应；59例发生不良反应，不良反应发生率84.3%(59/70)；因不良反应停药4例，占5.7%(4/70)，见表7。

讨论

MDR-TB已经成为威胁我国结核病控制成果的重要危险因素，在目前的条件下，控制MDR-TB流行的主要措施仍然是早发现、早隔离、早治疗；只有控制好传染源，才能控制或消灭结核病。因此，如何提高耐多药肺结核治愈率，是值得我们研究的重要课题之一。

表7 70例患者中发生不良反应的类型及发生率

耐多药肺结核的治愈率，国外报道为50%～70%[5-9]；国内杜雨华等[10]报道治愈率为55.2%，丁晓艳等[11]报道治疗成功率为54.29%。本研究显示纳入治疗的70例耐多药肺结核患者，治愈38例，治愈率为54.3%，与国内报道基本一致。未治愈方面主要是失败17例，失败率为24.3%；其次是死亡6例，丢失和其他原因各4例。对失败原因进一步分析发现，因不良反应停药4例，治疗失败13例。由此可见，标准方案治疗无效是影响治愈的主要原因。本研究部分患者确诊前未进行二线药物的药敏试验，可能存在诊断MDR-TB前部分患者已是XDR-TB，造成标准方案治疗无效。因此，为提高耐多药肺结核患者的治愈率，在进行耐多药可疑者筛查时，要同时做一线和二线药物的药敏试验。

耐多药肺结核的治疗较为复杂，其治愈率受多种因素的影响。杜雨华等[10]对影响耐多药肺结核转归的因素进行了分析，是否规则治疗、化疗方案是否合理、肺部病灶空洞情况是MDR-TB患者治疗失败和死亡的主要危险因素。本研究是在全球基金项目支持下，患者的药费及检查费全部免费，并提供交通与营养补助，定期的心理支持，全程的DOTS管理，统一的标准方案。因此,本研究基本不存在经济困难、管理不善、化疗方案不合理等因素。本研究显示，治愈率与治疗分类(初治、复治)、用药史(无用药史、仅使用一线药物、使用一线及二线药物)、耐药种类(仅耐一线药物、既耐一线又耐二线药物)相关。因此，彻底治愈初治患者，加强二线抗结核药物管理，减少MTB对抗结核药物形成耐药，对于提高MDR-TB的治愈率、降低MDR-TB的新发病率均至关重要。

耐多药肺结核治疗疗程长，二线药物不良反应多，治疗中替换药物是无法避免的。本研究显示，全程未更换药物者的治愈率为53.2%，中途替换药物者的治愈率为56.5%，差异无统计学意义。由此可见，替换药物并不影响治疗效果，但替换药物要坚持原则，不能频繁调换；中途替换药物的治愈率高于全程未更换药物的治愈率，其原因可能与及时调换药物的患者治疗依从性好有关。

痰培养结果是评价耐多药肺结核患者治疗效果的重要指标，本研究分别分析了治疗3、6个月末痰培养阴性与阳性患者的治愈率，结果痰培养阴性者的治愈率明显高于培养阳性者的治愈率，差异有统计学意义。全球基金项目实施方案要求，治疗6个月末痰培养阳性者，要进行二线药物的药敏试验，依据药敏试验结果调整化疗方案。本研究显示，治疗3个月末痰培养阴性者的治愈率与6个月末痰培养阴性者的治愈率比较差异无统计学意义。因此，对3个月末痰培养阳性者进行二线药物的药敏试验，以便为患者尽快调整化疗方案争取时间。

化疗方案的好坏除与治愈率高低有关外，还与方案是否安全有关[12]。本研究显示，不良反应发生率高达84.3%，与苏伟等[13]报道结果基本一致。但因不良反应停药者仅4例，占5.7%。不良反应以胃肠道反应最多见，其次是肝损伤、粒细胞减少等。虽然不良反应较多，但因不良反应停药者少，说明标准化疗方案是值得推广应用的。

由于本研究样本量少，研究结果有一定偏差；另外，本研究未进行影响治愈率的多因素分析，是本研究的不足之一。笔者要在今后的研究中增加样本量，进一步进行影响治愈率的多因素分析，为临床耐多药患者的治疗提供参考。

[1] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015,37(5):421-469.

[2] Word Health Organization.Global tuberculosis report 2014.WHO/HTM/TB/2014.08.Geneva: World Health Organization,2014.

[3] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年).北京：人民卫生出版社，2010.

[4] 中国全球基金结核病项目办公室.中国全球基金结核病项目(一期)耐多药结核病防治领域实施细则.北京：中国全球基金结核病项目办公室，2010:32-60.

[5] Kim HJ，Hong YP，Kim SJ，et al．Ambulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients at a chest clinic．Int J Tuberc Lung Dis，2001，5(12)：1129-1136．

[6] Sudrez PG，Floyd K，Portocarrero J，et al．Feasibility and cost-effectiveness of standardised second-line drug treatment for chronic tuberculosis patients：a national cohort study in Peru．Lancet，2002，359(9322)：1980-1989．

[7] Chiang CY，Enarson DA，Yu MC，et al．Outcome of pulmonary multidrug-resistant tuberculosis：a 6-yr follow up study．Eur Respir J，2006，28(5)：980-985．

[8] Leimane V，Riekstina V，Holtz TH，et al．Clinical outcome of individualised treatment of multidrug resistant tuberculosis in Latvia：a retrospective cohort study．Lancet，2005，365(9456)：318-326．

[9] Nathanson E，Lambregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al．Multi drug-resistant tuberculosis management in resource-limi-ted settings．Emerg Infect Dis，2006，12(9)：1389-1397．

[10] 杜雨华，苏汝钊，周蕙贤，等.116例耐多药肺结核治疗转归情况影响因素分析.中国防痨杂志，2012, 34(1)：19-22.

[11] 丁晓艳，许卫国，竺丽梅，等.175例耐多药肺结核患者治疗转归情况分析.中国防痨杂志，2014,36(4)：238-243.

[12] 沙巍，肖和平.未来理想的抗结核药物与化学治疗方案.中国防痨杂志，2012,34(11)：693-696.

[13] 苏伟，阮云洲，赵津，等.91例耐多药肺结核患者抗结核不良反应发生情况分析.中国防痨杂志，2014，36(7)：560-565.

(本文编辑：王然李敬文)

Analysis of the treatment effect of 70 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

MABing-qian.

Multi-drugResistantPulmonaryTuberculosisClinic,theFifthPeopleHospitalofPuang,He’nanprovince,Puyang457100,China

Correspondingauthor:MABing-qian,Email:mbq63404@163.com

The author analyzed the therapeutic effect of 70 cases of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis treated by the global fund multi-drug resistant project standard, statistical multi-drug resistant patients into treatment rate, cure rate, failure rate, loss rate. A comparative analysis of the different type of registration, dif-ferent medication history, different drug combination, three months and six months at the end of the negative inf-luence on the cure rate; to analyze the reasons of non healing and how to improve the treatment rate and cure rate. Hope to help friends to provide in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacteria; Treatment plan